Appunti di genetica medica

Approfondimento dell'ereditarietà mendeliana nell'uomo

Glialberi genealogici come modalità per lo studio della trasmissione dei caratteri, i fattori che ne condizionano il passaggio attraverso le generazioni.

Ereditarietà mendeliana nell'uomo: nel 1900 venne scoperto che è possibile prevedere come vengono ereditati i caratteri genetici mediante le Leggi di Mendel. La prima patologia considerata fu la brachidattilia.

Per effettuare l'analisi genetica nell'uomo, si deve studiare la storia familiare, attraverso la costruzione di un albero genealogico, in modo da seguire il modo in cui è stato trasmesso un carattere da generazione in generazione.

Esistono dei simboli standardizzati per la costruzione di un albero genealogico. Il primo membro di una famiglia colpito da una malattia è definito probando o caso indice; e la costruzione dell'albero genealogico parte da questo soggetto.

Ci sono due aspetti che condizionano il

Il modo in cui un carattere passa da generazione a generazione può dipendere da diversi fattori: 1. Effetto fenotipico dell'allele: se il gene che regola quel carattere è dominante o recessivo. 2. Posizione del locus genico: se si trova su uno degli autosomi o su uno dei cromosomi del sesso. Esistono diversi modelli di ereditarietà mendeliana: - Autosomico dominante - Autosomico recessivo - Associato al cromosoma X (X-linked) dominante - Associato al cromosoma X (X-linked) recessivo - Associato al cromosoma Y (Y-linked) Un esempio di segregazione dei gruppi sanguigni utilizzando il sistema AB0 è il seguente: Questo sistema è controllato da un gene che si trova sul braccio lungo del cromosoma 9 e presenta 3 alleli. Il locus genico controlla la sintesi di particolari glicoproteine (con proprietà antigeniche) presenti sulla superficie dei globuli rossi, determinando i diversi gruppi sanguigni. I tre alleli sono A, B e 0. L'allele 0 non codifica alcuna glicoproteina con proprietà antigeniche.sulla superficie dei globuli rossi. È recessivo rispetto ad A e B. Gli alleli A e B codificano per glicoproteine con proprietà antigenica, leggermente differenti fra loro, e quindi distinguibili. Sono dominanti rispetto all'allele 0, e co-dominanti fra loro. Da questo sistema si possono ottenere 6 combinazioni genotipiche. In genetica, la segregazione degli alleli nei gameti e la loro combinazione a seguito della fecondazione, sono eventi probabili, e quindi si verificano con una certa probabilità. La probabilità dei vari genotipi è legata alla probabilità di formarsi dei singoli gameti: ad esempio genitore di gruppo A ha genotipo A0 e può quindi produrre metà gameti contenenti allele A e metà quello 0. Le probabilità genotipiche sono date dal prodotto delle probabilità degli alleli dei genitori che si combinano. VI. Ereditarietà autosomica recessiva, autosomica dominante, recessiva associata al cromosoma X.dominante associata al cromosoma X:caratteristiche osservabili negli alberi genealogici, assegnazione dei genotipinegli affetti e nei non affetti.
TRASMISSIONE AUTOSOMICA RECESSIVA. Il gene si trova su un autosoma ed è l'allele recessivo in omozigosi a determinare la manifestazione di un carattere o di una patologia.
Quindi un individuo con genotipo eterozigote, non manifesterà questa patologia, ma sarà portatore sano dell'allele mutato.
L'ereditarietà autosomica recessiva può essere riconosciuta a colpo d'occhio osservando un albero genealogico: pochi individui sono affetti, e hanno genitori sani. Gli affetti possono essere sia maschi che femmine.
Gli individui affetti potrebbero avere dei genitori consanguinei fra loro; poiché queste patologie autosomiche recessive sono molto rare nella popolazione, e il fatto che ci siano individui imparentati, fa si che i due individui possano aver ricevuto da un antenato comune lo stesso allele mutato.

allele recessivo, che nella popolazione è molto raro, aumentando la frequenza dell'allele. La trasmissione è orizzontale, ovvero osserviamo che non in tutte le generazioni ci sono individui affetti. Alcuni esempi di caratteri autosomici recessivi: albinismo. È una patologia che comporta la mancata produzione di enzima tirosinasi, che determina la presenza della melanina; questa assenza provoca un fenotipo particolare: soggetto con cute pallida, pupille non pigmentate, capelli chiari, ecc. Alcuni alleli recessivi mutati determinano un fenotipo grave, ovvero sono causa di patologie.

Alcune patologie si trasmettono in modo autosomico recessivo:

• anemia falciforme
• fibrosi cistica. Una delle più frequenti patologie. Interessa maggiormente i polmoni e il pancreas. Le ghiandole esocrine che producono liquidi biologici, li producono con una concentrazione maggiore rispetto alla norma, sono quindi più densi; ciò si riflette sui polmoni e a livello gastro-intestinale.

Il muco così denso ostacola la respirazione e l'eliminazione di batteri entrati nelle vie aeree, ma a livello del pancreas blocca i dotti pancreatici, utilizzati per trasferire enzimi pancreatici nell'intestino tenue, perciò non avviene una digestione corretta, determinando un sottosviluppo nei bambini affetti. Il test diagnostico è il test del sudore, attraverso il quale si valuta la concentrazione di ioni Cl-; perché il problema a livello biologico è legato ad una proteina che non funziona correttamente, che dovrebbe regolare movimenti di ioni Cl- e acqua a livello delle membrane. Il gene responsabile è CFTR e codifica per una proteina di transmembrana localizzata a livello della membrana plasmatica di epitelio, polmoni, pancreas e tratto uro-genitale; regola movimento ioni e acqua ai due lati della membrana, la mutazione più comune (presente nel 70% degli affetti) è chiamata ΔF508.

porta all'eliminazione di una regione, senza la quale la proteina non può funzionare.

X-fragile

malattia di Tay-Sachs

distrofia muscolare di Duchenne

fenilchetonuria

sindrome di Shwachman-diamond

Esistono 3 combinazioni di alleli nei genotipi

1. rr, genotipo omozigote recessivo = fenotipo AFFETTO
2. Rr, genotipo eterozigote= fenotipo PORTATORE SANO
3. RR, genotipo omozigote dominante= fenotipo SANO

TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE.

Anche qui il gene è localizzato su un autosoma, ma l'effetto dell'allele è di tipo dominante, quindi la patologia si manifesta anche se l'allele dominante è in singola dose (eterozigosi); non esistono quindi portatori sani.

GENOTIPO

Osservando un albero genealogico possiamo capire se siamo di fronte ad una malattia autosomica dominante:

Ogni individuo affetto ha almeno un genitore affetto, quindi la patologia si presenta in ogni generazione, con una trasmissione verticale. I soggetti maschi e femmine

Sono colpiti con frequenza analoga. Circa metà dei figli di un genitore affetto, è affetto. I genitori affetti possono avere anche figli sani.

Esistono 3 combinazioni di alleli nei genotipi:

• RR omozigote dominante, soggetto AFFETTO
• Rr eterozigote, soggetto AFFETTO
• rr omozigote recessivo, soggetto SANO

Alcune patologie autosomiche dominanti:

• Brachidattilia: dita corte, dovuto a diminuzione della lunghezza delle falangi intermedie nelle dita.
• Ipercolesterolemia familiare: gene responsabile codifica per un recettore delle LDL (liporoteine trasportatrici colesterolo). La variazione patogenetica dell'allele dominante determina assenza o riduzione della quantità di recettore per queste lipoproteine, portando ad un'elevata quantità di colesterolo nel sangue. Negli individui si manifestano Xantomi (accumuli di grasso a livello della cute) e Xantelasmi (depositi a livello oculare).
• Corea di Huntington
• Acondroplasia
• Distrofia miotonica

EREDITARIETÀ LEGATA AL...

SESSO​. Esistono caratteri controllati da geni localizzati su cromosomi del sesso (X e Y), che sono la 23esima coppia; essi contengono i geni responsabili della determinazione del sesso negli individui. Nelle femmine questa coppia è XX, nei maschi XY. Fra X e Y vi è una differenza morfologica, determinata da una diversa posizione del centromero: il cromosoma X è più grande, e morfologicamente considerato metacentrico, in quanto il centromero è posizionato all'incirca nella sua zona centrale. Nel cromosoma Y il centromero si trova ad un'estremità, perciò questo cromosoma è acrocentrico. L'appaiamento dei cromosomi XY, nei soggetti maschi, è limitato ad una regione terminale del braccio corto di X e quello corto di Y; non vi è quindi un'equivalenza genetica, come nelle altre 22 coppie di cromosomi. Questa caratteristica è alla base della trasmissione dei caratteri associati al cromosoma X o Y.Gli alleli che si trovano sul cromosoma X in un cariotipo maschile sono in singoladose; ciò diventa rilevante nel momento in cui sul cromosoma X di un cariotipo maschile sono presenti alleli recessivi, ovvero che contengono una variazione rispetto all'allele wild-type, e possono portare una patologia.

Nella femmina, invece, c'è la possibilità di avere un allele recessivo e uno dominante (eterozigosi), pertanto la patologia non si esprimerà perché in singoladose; nel maschio, invece, l'unica coppia dell'allele recessivo X (emizigosi) si manifesta pur essendo in singola dose. Per questo motivo le patologie legate al cromosoma X hanno una maggiore incidenza nei maschi.

La trasmissione dei cromosomi sessuali dai genitori ai figli.

Il maschio produrrà gameti 50% X e 50% Y, e trasmetterà il cromosoma X a TUTTE le figlie FEMMINE, e quello Y SOLO ai figli MASCHI. E quindi trasmetterà eventuali patologie X-linked solo alle figlie femmine.

utilizzare il tag p per ogni paragrafo:

figlie femmine.Il cromosoma Y è determinante nel sesso maschile.La femmina produrrà gameti 100% X.

EREDITARIETÀ X-LINKED DOMINANTE​.Come abbiamo già visto per le malattie autosomiche dominanti, anche in questo caso, osservando l'albero genealogico, troveremo molti soggetti affetti, e in ogni generazione.

Per determinare se la trasmissione è legata al cromosoma X, dobbiamo osservare i soggetti affetti: in ogni generazione, il genitore maschio affetto non ha figli maschi affetti, e tutte le femmine affette. Questi soggetti femminili affetti (eterozigoti) avranno il 50% della prole affetta, di entrambi i sessi.

Se vi è una trasmissione da padre a figlio maschio, non è legata ad un cromosoma del sesso.

Per manifestare una patologia dovuta ad allele dominante, i maschi dovranno