Appunti di Genetica

PENETRANZA

La penetranza è la percentuale di individui in cui il genotipo e il fenotipo combaciano. Essa dipende sia dal genotipo che dall'ambiente. Si parla quindi di penetranza completa se ad un genotipo corrisponde un determinato fenotipo nel 100% dei casi (come negli studi di Mendel o nei gruppi sanguigni), mentre si parla di penetranza incompleta quando organismi con alleli identici (ossia con lo stesso genotipo) possono sviluppare fenotipi diversi. Per esempio, se si ha una penetranza dell'80% negli individui con genotipo A- vuol dire che l'80% degli individui manifesta il fenotipo A. Un esempio di penetranza incompleta nell'uomo è la brachidattilia: essa è un carattere autosomico dominante ma può non manifestarsi in alcuni casi. L'individuo colorato è un eterozigote e dovrebbe quindi manifestare il carattere, tuttavia ciò non accade a causa della penetranza incompleta. Ci si chiede allora quanto della manifestazione.fenotipica sia dovuto al genotipo e quanto all'ambiente: solitamente caratteri con un'alta penetranza hanno un forte contributo da parte del genotipo mentre caratteri con una bassa penetranza sono più influenzati dall'ambiente. Risulta molto utile lo studio dei gemelli monozigotici: vengono presi due gemelli in esame e si studiano i loro caratteri andando a determinare una percentuale di concordanza; se essa risulta alta vuol dire che il fenotipo è determinato perlopiù dal genotipo mentre se risulta bassa vuol dire che il fenotipo è determinato più dall'effetto dell'ambiente. ESPRESSIVITÀ è il grado con cui un gene viene espresso. È determinata sia dal genotipo che dall'ambiente (sia interno che esterno). Per un gruppo di individui con stesso genotipo può essere costante o variabile. Si può anche definirla a livello molecolare come il grado di funzionamento della proteina codificata da un gene.

gene.L’espressività variabile è presente in molti fenotipi e anche in molte malattie dell’uomo, per cui in presenza degli stessi geni che codificano per una determinata malattia, la gravità della malattia può essere più o meno a seconda dell’individuo. Un esempio di espressività variabile si ha anche in drosophila nella mutazione lobe dell’occhio per cui gli individui con genotipo Ll possono manifestare i seguenti fenotipi:

È possibile rappresentare penetranza ed espressività attraverso uno schema ad ovali in cui la colorazione degli ovali indica fenotipi diversi:

FATTORI AMBIENTALI

I fattori ambientali che influiscono sui fenotipi di ogni individuo sono moltissimi, di seguito sono riportati alcuni esempi:

• Il colore delle corolle dei fiori è più intenso ad altitudini elevate, questo perché i fiori sono sottoposti ad un irraggiamento maggiore da parte degli UV i quali ampliano

direttamente l'attività dei geni. • La resa di una pianta coltivata invece varia a seconda della disponibilità d'acqua e di concime, sebbene dipenda comunque dall'attività dei geni. • Il colore dei gatti siamesi è più scuro alle estremità, questo perché la temperatura interna alle estremità è minore ed è quindi un esempio di effetto dell'ambiente interno. Ciò è dovuto anche a una mutazione nell'allele C che codifica per la tirosina chinasi, portando alla formazione dell'allele c che funziona solo a basse temperature. • Un effetto dell'ambiente sulle malattie nell'uomo si ha con la fenilchetonuria; essa è determinata dalla mancanza dell'enzima fenilalanina idrossilasi che provoca un accumulo di fenilalanina, tuttavia con una dieta povera di fenilalanina è possibile per l'individuo malato recuperare unidrogeno con l'adenina. Tuttavia, a causa di mutazioni, possono verificarsi cambiamenti di stato delle basi, ad esempio la citosina può assumere la sua forma chetonica e formare solo due legami a idrogeno con la guanina. Questo può portare a errori nell'appaiamento delle basi durante la replicazione del DNA. Inserzioni e delezioni: possono verificarsi errori durante la replicazione del DNA che portano all'inserimento o alla delezione di una o più basi. Questo può causare uno spostamento del frame di lettura del gene, alterando la sequenza degli amminoacidi nel corrispondente prodotto proteico. Errori nella ricombinazione: durante il crossing-over, possono verificarsi errori che portano a scambi non corretti di segmenti di DNA tra cromosomi omologhi. Questo può causare cambiamenti nella sequenza dei geni coinvolti. Mutazioni indotte: alcune mutazioni possono essere causate da agenti chimici o fisici esterni, come radiazioni ionizzanti o sostanze chimiche mutagene. Questi agenti possono danneggiare il DNA e causare mutazioni. MUTAZIONI CROMOSOMICHELe mutazioni cromosomiche coinvolgono cambiamenti nella struttura o nel numero dei cromosomi. Possono essere di diversi tipi: Delezioni: una parte di un cromosoma viene persa durante la divisione cellulare. Questo può causare la perdita di geni importanti per la normale funzione cellulare. Duplicazioni: una parte di un cromosoma viene duplicata, creando una copia extra di alcuni geni. Questo può portare a un eccesso di prodotti proteici o a un aumento della suscettibilità a malattie genetiche. Inversioni: una parte di un cromosoma viene invertita rispetto alla sua posizione normale. Questo può alterare la sequenza dei geni e influenzare la loro espressione. Traslocazioni: una parte di un cromosoma viene trasferita su un altro cromosoma non omologo. Questo può causare la fusione di geni che normalmente non sono vicini l'uno all'altro, influenzando la loro regolazione e funzione. MUTAZIONI GENOMICHELe mutazioni genomiche coinvolgono cambiamenti nel numero di copie di interi cromosomi o nel numero di set di cromosomi. Possono essere di diversi tipi: Poliploidia: un organismo ha più di due set di cromosomi. Ad esempio, gli organismi poliploidi possono avere tre, quattro o più copie di ogni cromosoma. Aneuploidia: un organismo ha un numero anormale di cromosomi. Ad esempio, la sindrome di Down è causata da un'aneuploidia del cromosoma 21, che porta a tre copie di questo cromosoma anziché due. Rearrangiamenti cromosomici complessi: possono verificarsi cambiamenti complessi nella struttura dei cromosomi, come fusioni, frammentazioni o inversioni multiple. Queste mutazioni possono avere conseguenze significative sul fenotipo di un organismo, influenzando la sua morfologia, funzione e suscettibilità a malattie genetiche.

idrogeno con l'adenina. Tuttavia, molto raramente queste basi possono cambiare forma; la citosina può passare nella sua forma imminica che le permette di legarsi all'adenina con due ponti a idrogeno e la timina può passare nella sua forma enolica che le permette di fare tre ponti a idrogeno con la guanina. In questo modo si formano appaiamenti sbagliati. Anche adenina e guanina possono cambiare forma: l'adenina dalla forma amminica (2 legami con la timina) passa a quella imminica (2 legami con citosina) e la guanina dalla sua forma chetonica (3 legami con citosina) passa a quella enolica (3 legami con timina). La formazione di un mutante con un cambiamento di stato segue questo schema: La coppia GC viene quindi sostituita dalla coppia AT. Si parla di transizione quando una purina viene sostituita da una purina e una pirimidina da una pirimidina, mentre si parla di transversione quando una purina sostituisce una pirimidina e una pirimidina sostituisce una

Deaminazione della citosina: il gruppo amminico sul carbonio 4 della citosina viene sostituito da un ossigeno formando così uracile. Se l'uracile non viene rimosso dai meccanismi di riparazione allora al successivo ciclo di replicazione viene appaiato all'adenina formando la coppia UA e al ciclo successivo l'adenina viene appaiata alla timina formando la coppia TA. Si passa quindi da CG a TA quindi si ha una transizione. Ci sono punti in cui ciò avviene più frequentemente e vengono detti punti caldi mutazionali.

Depurinazione: si ha la rottura del legame glicosidico tra la base azotata e lo zucchero del nucleotide, formando quindi un sito abasico. Avviene più frequentemente nelle purine. Così facendo durante la replicazione non vi è una base a cui appaiarsi pertanto viene inserita una base casuale.

Inserzioni o delezioni: avvengono soprattutto nelle zone del DNA con ripetizioni (5 A di fila per esempio) e avvengono durante la

replicazione del DNA. Durante la replicazione del DNA può avvenire una protrusione dell'elica stampo, per cui un nucleotide del filamento stampo si discosta leggermente dagli altri e così non viene letto dalla DNA polimerasi la quale non inserisce nessun nucleotide e causa così una delezione. Può però avvenire anche la protrusione della nuova elica, di conseguenza la DNA polimerasi considererà come "non appaiato" un nucleotide che aveva già letto e inserirà nuovamente il nuovo nucleotide causando così un'insersione:

MUTAZIONI IN UNA POPOLAZIONE

Frequenza di mutazione: si calcola come il numero di eventi di un particolare mutazione diviso il numero di cellule o individui della popolazione.

Tasso di mutazione: si calcola come il numero di mutazioni per un singolo gene diviso il numero di generazioni.

Negli organismi si distinguono inoltre altri due tipi di mutazioni:

- Mutazioni somatiche: avvengono solo

nelle cellule somatiche, di conseguenza gli effetti sul fenotipo si manifestano solo sull'individuo in cui avvengono.

• Mutazioni germinali: avvengono nelle cellule germinali pertanto possono essere trasmesse alla progenie.

DALLA MUTAZIONE AL FENOTIPO

Come visto precedentemente nel dogma centrale della biologia da una molecola di DNA si passa ad una di RNA e poi ad una proteina. Ciò vuol dire che mutazioni a livello del DNA causano la produzione di RNA "errati" e di conseguenza di proteine diverse da quelle usuali. I mutanti sono classificati in 4 tipi sulla base del fenotipo:

• Visibili: la mutazione causa un fenotipo di tipo morfologico per cui si ha un aspetto alterato visibile anche ad occhio nudo
• Nutrizionali: viene alterata la capacità di un organismo di sintetizzare molecole essenziali
• Di resistenza: l'organismo sviluppa resistenza agli inibitori della crescita
• Condizionali: si manifestano solo in particolari condizioni ambientali

Ambienti. Sulla base dell'effetto che la mutazione provoca nella proteina, le mutazioni si dividono in silenti, neutre, missenso e nonsenso:

La mutazione silente non provoca nessun cambiamento nella proteina in quanto il nuovo codone codifica per lo stesso amminoacido di quello vecchio; la mutazione neutra porta invece alla sostituzione con un amminoacido dalla struttura molto simile a quello precedente, quindi la proteina subisce una modifica molto lieve o addirittura nulla; la mutazione missenso va a sostituire l'amminoacido con uno dalla struttura molto diversa, quindi la proteina risulta difettosa e il fenotipo è mutato; infine, la mutazione nonsenso porta alla formazione di un codone di stop e quindi la proteina risulta più corta e il fenotipo è mutato. La mutazione nonsenso porta sempre alla perdita di una parte della proteina originale e di conseguenza alla perdita della funzione della proteina, invece la mutazione missenso può sia portare ad una

proteina non funzionale che porta ad una proteina con una nuova funzione; se viene persa una funzione l'allele mutato di solito è recessivo, mentre se viene acquisita una nuova funzione spesso l'allele mutato è dominante (bisogna comunque considerare ogni volta i singoli casi). In caso di delezioni o inserzioni si parla invece di mutazioni frameshift, in cui scivola completamente il modulo di lettura dell'mRNA e quindi si ottiene una proteina completamente diversa. È comunque possibile ottenere una proteina molto simile a quella originale se la delezione o inserzione avviene a valle dell'mRNA, provocando quindi un cambiamento in pochissimi amminoacidi. MUTAZIONI NELL'UOMO Anemia Falciforme: l'anemia falciforme è una malattia genetica per cui si riscontrano dei globuli rossi con una forma a falce meno adatti al trasporto di ossigeno e che vanno quindi a rallentare la circolazione del sangue. Questa malattia è dovuta ad unamutazione puntiforme nel gene che codifica per la subunità β dell'emoglobina. L'emoglobina è infatti costituita da quattro polipeptidi, due α e due β, ognuno contenente