Appunti di genetica

Genetica e malattie legate al cromosoma X

X X• +X X• X XNegli uomini (emizigoti):• +X Y -> presenza allele sbagliato quindi compare la malattia• X Y -> assenza allele sbagliato quindi non compare la malattia; soltanto geni che riguardano losviluppo dell’apparato genitale e qualcosa che riguarda l’altezza.Conseguenza nell’uomo delle malattie legati a X -> patologia sempre presente

Favismo: perdita della funzione del glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Crisi emolitica (rottura di globuli rossi)davanti a piante di fave -> in Sardegna farmaci antimicrobici, antimalarici; se vengono usati nei pazienti conalterazione genetica del favismo possono provocare crisi emolitiche. La farmaco-genetica discute sul dare omeno dei farmaci ai pazienti con determinate variazioni genetiche.

Sindrome X fragile: seconda causa più comune di ritardo mentale. Mutazione particolare: nella popolazionenormale in un gene abbiamo grande variabilità di CCG se gli CCG aumentano eccessivamente portano

allamalattia.    (colorato)+ (I) = + (II) = (III)I: fragil x associated -> sviluppa in anzianità tremore e atassia (progressiva perdita della coordinazionemuscolare)II: menopausa precoce (premutazione)III: X fragile

[Domande sui meccanismi di trasmissione della malattia]

Gruppi di linkage: geni che viaggiano insieme nello stesso cromosoma da una generazione all’altra (geniassociati).

ANALISI CROMOSOMICA

Per fare un preparato cromosomico la cellula deve avere un nucleo, deve essere in mitosi e quindi deveessere in grado di dividersi (non si scelgono dunque i neuroni). Il sistema più semplice è prelevare il sangueed usare ad esempio i linfociti; aggiungere eparina che stimola la loro proliferazione; aggiungere lacolchicina che blocca la cellula in mitosi.

Quando fare un’analisi cromosomica e perché?

− Il tempo più precoce è in corso di gravidanza (± il 50% degli aborti spontanei è causato da

1. anomalie cromosomiche) - Alla nascita (possiamo notare ad esempio piccole dismorfie)
2. RH - si trova nel cromosoma 1
3. AB0 - si trova nella parte distale del cromosoma 9; se osservo però i due cromosomi 9 non posso saperlo => fare un'analisi cromosomica non serve per studiare solo un gene o una malattia, servono per vedere solo certe mutazioni.
4. DNA - 3 miliardi di basi, soltanto 1 miliardo sono codificanti
5. Parte codificante - elevata probabilità di avere sequenza unica
6. Sequenze ripetute
7. Siamo in grado di produrre in laboratorio pezzi di DNA (probe) che si legano al DNA quando trovano le basi complementari dopo averlo denaturato => Metodo FISH (Fluorescence in situ hybridization)
8. Anomalie costituzionali: sono presenti da sempre, fin dalla nascita
9. Anomalie acquisite: si presentano in un determinato momento della vita
10. CGH: ibridazione genomica comparativa; tecnica di citogenetica molecolare che serve per ricavare informazioni sui

cromosomi. Possiamo sapere ad es. se vi è una delezione di basi e anche quante basi sono state perse e quali geni. Con la tradizionale analisi cromosomica avremmo visto solo che vi era una perdita di un pezzetto di cromosoma, per cui la CGH è un metodo estremamente potente.

ANOMALIE CROMOSOMICHE

Cariotipo normale -> n° cromosomi + virgola + cromosomi sessuali (es. 46, XY)

Tutte le volte che abbiamo materiale cromosomico in eccesso o in difetto dobbiamo aspettarci dismorfie, problemi di ritardo, malformazioni.

PATOLOGIE AUTOSOMICHE

[Screening di popolazione: strategia di indagini diagnostiche generalizzate, utilizzate per identificare una malattia in una popolazione con un rischio medio di malattia. Gli screening sono esami condotti a tappeto su una fascia più o meno ampia di popolazione volti ad individuare una malattia prima che si manifesti con sintomi. Limiti: Un programma di screening non può offrire la garanzia di una protezione completa: il limite è

dovuto alla inevitabile presenza di una percentuale più o meno alta di "falsi negativi" che è possibile ridurre con continui controlli, ma non è possibile eliminare. Correlazione cariotipo-fenotipo: Un organismo ha un preciso assetto cromosomico (cariotipo) 44 autosomie 2 cromosomi sessuali. Un cariotipo anomalo è spesso correlato ad un particolare fenotipo (quasi sempre patologico). Quindi la correlazione è che il cariotipo anomalo è correlato ad un particolare fenotipo. Non a caso gli individui affetti da sindrome di down si somigliano. Agenti mutageni: I mutageni sono agenti fisici e chimici che, tramite il processo di mutagenesi, sono in grado di determinare mutazioni genetiche. Mutazioni: - Errore numerico: spesso avviene durante la meiosi -> errore di non disgiunzione (se avvenisse nella mitosi avremmo due linee diverse e saremmo nella situazione mosaico) -> monosomia o trisomia - Delezione: conseguenza -> la parte che

contiene il centromero andrà incontro ai normali processi, la parte che non contiene il centromero andrà persa. [es. 46, XX, del (5)]

Cri du chat p5 (delezione del cromosoma 5) -> il pianto dei bimbi è simile al miagolio di un gatto.

Traslocazione: non vi è perdita di materiale, né guadagno, vi è solo uno spostamento. Es. traslocazione dei cromosomi 3 e 21 -> non avrò un fenotipo, non vi sarà evidenza clinica. Ognuno di noi può avere una traslocazione senza saperlo. Dunque, se identifico una traslocazione in un individuo è possibile che i fratelli/sorelle/parenti abbiano la stessa traslocazione, dunque posso fare prevenzione!! Ad es. se io sono la prima persona della mia famiglia a scoprire una traslocazione tramite un aborto, è bene controllare se i parenti hanno la stessa traslocazione in modo tale da prevenire ed evitare altri aborti ad esempio.

Traslocazione Robertsoniana 45, XY, (14;21): solo

tra i cromosomi acrocentrici (13-14-15-21-22) ->fenotipo normale, ma con possibilità di avere figli con cromosomi in più o in meno, infertilità e aborto ripetuto.

• Sindrome di Down (trisomia 21): alterazione dell'iride, piega palmare unica, distanza tra alluce e indice (=> piccole alterazioni dell'aspetto generale della persona); dismorfie, malformazioni cardiache, malformazioni a livello intestinale, lussazione congenita dell'anca (=> rischio aumentato di qualunque tipo di malformazione; es. 1% nella pop. normale, 50% nella pop. con Sindrome di Down); ritardo cognitivo -> CERTO!

Ci sono individui che però come cognizione sono molto vicini alla normalità, altre meno (es. alcuni fanno sport, cucinano ecc.). Non vi è nessuna condizione ambientale che influisce o che spiega la presenza della Sindrome. È probabile che se la madre è grande di età si sviluppi la Sindrome nel figlio. Molti sono gli

aborti.Se notassi tutti questi sintomi devo ugualmente fare l'analisi cromosomica perché potrei avere una traslocazione (4% dei casi) (tramite la non disgiunzione del cromosoma 21) o nell'1% dei casi ->mosaico.

L'esame per sapere se vi è o meno il mosaico viene fatto su richiesta poiché non è un esame necessario, non è utile per la cura e non mi cambia il quadro clinico, per cui vado semplicemente a curare le singole patologie (cardiopatie ecc..).

Se una coppia ha avuto un bimbo con trisomia 21, per il secondo figlio il rischio è 1 su 100 (mentre nella normalità è 1/700).

Riproduzione: vi è un progressivo aumento di sopravvivenza di Down; i maschi sono infertili, le donne invece teoricamente lo sono. Nel momento della meiosi si devono dividere 3 cromosomi 21 in due cellule, quindi avremo un 50% di figli normali ed un 50% di figli con trisomia 21.

Sindrome di Patau (trisomia 13): polidattilia, malformazioni

interne ed esterne.

• Sindrome di Edward (trisomia 18)

Tutte sono trisomie autosomiche e sono le uniche che conosciamo.

PATOLOGIE SESSUALI

• Sindrome di Turner 45,X oppure 45, X0: monosomia; nei pazienti possiamo avere elementi clinici diversi: bassa statura presente al 100%; infertilità presente al 98%; ritardo mentale -> non è un elemento costitutivo (ci può essere o no), ma vi sono difficoltà relazionali però è molto probabile che ci sia poiché vi è una perdita del 10/15 % del quoziente intellettivo; edema nelle mani; aumento di larghezza della base del collo; alterazioni cardiache; alterazioni renali (rene a ferro di cavallo); assenza di mestruazioni. Pochi riescono a nascere.
• Sindrome di Klinefelter XXY: assenza di malformazioni; aumento volume ghiandole mammarie; perdita di una percentuale del quoziente intellettivo; dismorfie; sproporzione tra tronco e arti; atrofia testicolare; fisico non atletico ->

obesità; infertilità; altezza superiore.

XYY è chiamato anche cromosoma della criminalità poiché una caratteristica che sviluppa l'individuo è una ridotta tolleranza allo stress.

CONSULENZA GENETICA

La consulenza genetica è un processo educativo a breve termine, con il compito di informare i cittadini e le famiglie che hanno una malattia genetica, o un forte rischio in merito. La consulenza genetica fornisce informazioni sulla loro malattia, aiutando i pazienti a prendere decisioni relative alla gestione della stessa, ed agli eventuali rischi riproduttivi legati alla trasmissione della stessa alla prole.

METODICHE PER CELLULE FETALI -> diagnosi prenatale

Definizione: Per Diagnosi Prenatale si intende l'insieme delle indagini, strumentali e di laboratorio, mediante le quali è possibile monitorare lo stato di salute e di benessere del feto durante il corso della gravidanza.

Indicazioni:

• età materna avanzata

(≥ 35 anni) - precedente figlio affetto da una anomalia cromosomica o da anomalie fisiche; - partner con mosaicismo cromosomico; - anomalie fetali evidenziati ecograficamente; - storia familiare di malattia genetica - consanguineità; - insuccessi ostetrici (aborto spontaneo ricorrente, morte endouterina del feto); - patologie materne. Perché? Ad esempio per escludere il rischio di Sindrome di Down. Quando? Ad esempio, se la donna è di età avanzata Tipologie di esami: - Prelievo di villi coriali: villi coriali -> strutture che creano la placenta. Posso usarlo per qualunque cosa, ad esempio per avere informazioni sulla presenza o meno di anomalie. Si prende un po' di tessuto dall'utero. - Prelievo di liquido amniotico: analisi cromosomica. - Ecografia: mi permette di vedere se vi sono malformazioni o meno. - Test di Guthrie: fenilchetunuria malattia recessiva -> produzione e