Appunti di fisiopatologia generale

Fisiopatologia del ricambio del glucosio

La fisiopatologia è una disciplina che studia le alterazioni dell’equilibrio basale dell’organismo che conducono alla malattia. In generale, quando si studia una patologia, è utile inquadrarla attraverso una serie di passaggi:

• Definizione della patologia
• Inquadratura dal punto di vista epidemiologico; si considerano l’incidenza (nuovi casi della malattia in un anno) e la prevalenza (percentuale di persone affette dalla malattia nella popolazione)
• Individuazione degli agenti che causano la malattia (eziologia)
• Individuazione dei fenomeni che alterano la normale omeostasi (eziopatogenesi o fisiopatologia)
• Come si manifesta la malattia? Si effettua uno studio anamnestico, si verificano sintomi e segni (semeiotica). Si esegue l’esame obiettivo (ispezione, palpazione, percussione e auscultazione).
• Diagnosi (serve ad identificare la malattia basandosi sull’analisi del quadro clinico)
• Terapia (insieme delle misure mirate a contrastare la malattia)

L’unità fondamentale del corpo umano è la cellula, circondata dal liquido interstiziale, che si interpone tra il sangue e il liquido intracellulare. La struttura gerarchica delle cellule del corpo umano è la seguente: cellula -> tessuto -> organo -> apparato -> organismo.

La condizione di salute dell’organismo è garantita dalla corretta omeostasi; una piccola variazione dell’equilibrio basale può portare a una patologia. Le funzioni essenziali alle quali gli apparati devono provvedere per garantire l’omeostasi sono:

• Apporto di sostanze nutritive
• Apporto di ossigeno
• Eliminazione dei rifiuti
• Equilibrio idro-salino

Apparati che contribuiscono al mantenimento dell’omeostasi

• Endocrino: insieme di ghiandole che secernono gli ormoni nel sangue, deputati al controllo del corretto funzionamento e sviluppo degli organi.
• Emopoietico/cardio-circolatorio: provvede alla distribuzione di ossigeno e sostanze nutritive in tutto l’organismo.
• Respiratorio: provvede all’introduzione di ossigeno e all’eliminazione dell’anidride carbonica.
• Urinario: provvede all’eliminazione dei metaboliti di rifiuto.
• Gastro-intestinale: provvede alla demolizione degli alimenti introdotti in piccole particelle assimilabili dalle cellule dell’organismo e all’eliminazione degli scarti.

Fisiopatologia del ricambio del glucosio

Il glucosio è un metabolita utilizzabile in tutte le cellule, è la principale fonte energetica dell’organismo. Entra in tutte le cellule anche se in diverse modalità:

• nelle cellule del sistema nervoso, nei globuli rossi e nel fegato entra liberamente;
• in altre cellule entra solo a seguito di una stimolazione da parte dell’insulina (in particolare questo avviene nelle cellule del tessuto muscolare e del tessuto adiposo).

La maggior parte dei nostri tessuti può utilizzare altri tipi di molecole energetiche, ma nel cervello, quella del glucosio è l’unica fonte di energia, motivo per la quale la sua concentrazione nel sangue (glicemia) non deve mai scendere al di sotto di certi valori.

Mantenimento della glicemia

La glicemia viene mantenuta costante dall'omeostasi glucidica, il quale evita che il valore scenda al di sotto di certi livelli. Al contrario, i meccanismi che prevengono l’aumento della glicemia non sono altrettanto sofisticati: la perdita di capacità di mantenere la glicemia al di sotto di un certo livello causa il diabete. I livelli fisiologici della glicemia si esprimono in milligrammi per decilitro (mg/dl) e sono:

• 70-99 mg/dl a digiuno
• 70-139 mg/dl dopo aver mangiato

Al di sotto di certi livelli di glicemia, il cervello comincia a danneggiarsi fino ad arrivare ad un danno irreversibile. Il mantenimento di questi valori è garantito dall'equilibrio tra:

• ormoni ipoglicemizzanti: insulina
• ormoni iperglicemizzanti: glucagone, cortisolo e catecolamine (adrenalina e noradrenalina)

L’organo che regola il livello di glicemia è il pancreas: organo retroperitoneale posto nella cavità addominale, la cui testa è a contatto con il duodeno. È formato da 2 porzioni:

• Esocrina: produce e secerne gli enzimi digestivi nel duodeno.
• Endocrina: si trova nelle isole del Langherans; secerne all’interno del circolo sanguigno insulina (prodotta da cellule beta), glucagone (prodotto da cellule alpha) e somatostatina (prodotto da cellule delta).

Regolazione dei livelli di glicemia

Come fa la cellula beta a regolare i livelli di glicemia? Quando il glucosio (rosso) aumenta nel circolo sanguigno, esso entra nelle cellule beta e viene metabolizzato tramite glicolisi e ciclo di Krebs per formare ATP. La produzione di ATP determina la chiusura dei canali del potassio (blu) che fanno depolarizzare la membrana e permette l’apertura dei canali del calcio (verde), che entra dentro la cellula e lega l’insulina (giallo), che viene rilasciata all’esterno della cellula beta.

L’insulina è un ormone peptidico formato da due catene (A e B) di amminoacidi unite da 2 ponti disolfuro. Una volta rilasciata in circolo, raggiunge gli organi bersaglio che contengono delle proteine di membrana (recettori); si lega al recettore tramite un legame che è responsabile dell’abbassamento del glucosio circolante perché a questo segue un aumento dei trasportatori del glucosio di membrana, il glucosio entra nella cellula tramite il sangue e viene incorporato a livello dei muscoli del fegato in glicogeno.

Riassumendo: Aumentano i valori di glicemia, viene prodotta l’insulina che fa legare il glucosio ai tessuti bersaglio, dove agisce per riportare i valori della glicemia in condizioni fisiologiche.

Insulina

I siti bersaglio dell’azione insulinica sono:

• Fegato che produce il glicogeno (polimero del glucosio);
• Muscolo che capta e fa entrare il glucosio, viene prodotto il glicogeno muscolare;
• Tessuto adiposo dove vengono prodotti gli acidi grassi, le cellule del tessuto adiposo sono piene di trigliceridi formate da 1 molecola di glicerolo e 3 di acidi grassi.

Risposta del pancreas

Dopo un pasto, aumenta la glicemia e in risposta, il pancreas aumenta la secrezione di insulina che provoca:

• Ingresso di glucosio nelle cellule come fonte di energia
• Glicogenosintesi nel fegato e nel muscolo (il glicogeno è una scorta di glucosio)
• Trasformazione del tessuto adiposo in trigliceridi

In caso di digiuno, quando i livelli di glicemia si abbassano, il pancreas non produce insulina, ma glucagone, che stimola il fegato a produrre glucosio scindendolo e fabbricandone altro (gluconeogenesi) dagli amminoacidi che ricava dai muscoli tramite proteolisi. Nel muscolo scinde le proteine in amminoacidi e scinde anche il glicogeno muscolare finché ce n’è, mentre nel tessuto adiposo scinde trigliceridi in acidi grassi e glicerolo. Le molecole che erano state accumulate durante i pasti grazie all'insulina, nella fase di digiuno vengono rilasciate grazie al glucagone.

Diabete mellito

“Diabete” significa “passare attraverso”, in riferimento alla grande quantità di urina prodotta; “Mellito” fa riferimento al dolce sapore delle urine (per il glucosio nelle urine). Il diabete (3 milioni di casi in Italia) è una malattia cronica del metabolismo caratterizzata da un aumento della glicemia a digiuno al di sopra di 126 mg/dl. Le cause possono essere:

• Ridotta funzione del pancreas
• Insensibilità dei tessuti bersaglio all’insulina
• Ma anche entrambe

Diabete di tipo 1

(10% dei casi) Compare in età pediatrica (11-12 anni); non è legato alla componente ereditaria ma ad una distruzione autoimmune delle cellule beta (l’organismo non le riconosce come proprie e scatena il sistema immunitario per eliminarle; la fase che precede la distruzione delle cellule beta è detta insulite). I pazienti sono costretti a ricevere costantemente l’insulina tramite iniezioni sottocutanee.

Diabete di tipo 2

(90% dei casi) Compare in età adulta (oltre i 40 anni), ha una componente genetica ed è associato ad obesità e sovrappeso con una forte adiposità addominale. Vi è l'insensibilità dei tessuti periferici all’azione dell’insulina e l’incapacità delle cellule beta di produrre una giusta quantità di insulina (insulino-resistenza). È dovuto ad abitudini comportamentali ed alimentari sbagliate. All’inizio i pazienti non hanno bisogno di insulina, ma col passare del tempo, le cellule beta devono produrre sempre più insulina finché non esauriscono e si ha bisogno dell’insulina.

Il fattore comune tra il diabete di tipo 1 e quello di tipo 2 è l’iperglicemia, aumento della glicemia oltre i 160-180 mg/dl (soglia renale). In condizioni normali, tra il glomerulo renale e la capsula di Bowman avviene la filtrazione del rene e il glucosio viene riassorbito a livello dei primi tratti dei tubuli renali. In condizione di iperglicemia, i sistemi di riassorbimento non funzionano bene, il glucosio non viene totalmente riassorbito e passa nelle urine. Essendo il glucosio una molecola osmoticamente attiva, si porta dietro l’acqua e alcuni sali; aumenta così il volume di urina che causa la poliuria.

Principali sintomi del diabete

• Poliuria: aumento della quantità di urine che compare quando la glicemia plasmatica è superiore ai 160-180 mg/dl, è associata alla presenza di glucosio nelle urine (glicosuria).
• Polidipsia: aumento della sete per compensare la perdita di liquidi con le urine.
• Polifagia: aumento della fame a causa dello stimolo del centro della fame dovuto alla carenza di glucosio intracellulare per l’insufficiente effetto insulinico.
• Dimagrimento: perché il glucosio non viene incorporato bene nelle cellule, ma viene eliminato tramite le urine.
• Anoressia, nausea, vomito: dovuti a complicanze legate alla comparsa dei corpi chetonici.

Il prelievo per la diagnosi di diabete va effettuato la mattina a digiuno, la glicemia in un individuo diabetico deve essere uguale o superiore a 126 mg/dl in 2 occasioni diverse; altre condizioni sono la presenza di sintomi di malattia conclamata (vedi sopra), e la positività alla curva glicemica da carico, effettuata nel caso in cui i valori della glicemia siano leggermente inferiori a 126 mg/dl (consiste nel bere 75 g di glucosio in 300 ml di acqua in circa 15 minuti e vedere quanto efficientemente l’organismo riporta i valori di glicemia nella norma; se il valore è uguale o superiore ai 200 mg/dl a 2 ore dal carico, il soggetto è diabetico).

Un altro tipo di diabete è il diabete gestazionale, compare per la 1ª volta in gravidanza e può causare problemi al feto come malformazioni (es. spina bifida) e macrosomia.

Aumento della glicemia

Sono valori che vanno da 100 a 125. Es: con le analisi si nota che viene spesso dichiarato un range di normalità che arriva fino a 110, ma in realtà trovare ad es 107, non è normale, in quanto è una condizione diabetica. È perciò una condizione che va valutata, perché quegli individui sono a rischio di una serie di complicanze a causa di questi alti valori di glicemia. Prime sono le malattie del sistema cardiovascolare (cardiopatia ischemica, angina, infarto, trombosi...). Per questo motivo ad oggi si consiglia fortemente qualche tipo di misura terapeutica per gli individui che presentano questo genere di valori di glicemia. L'aumento della glicemia delle complicanze a breve termine e a lungo termine.

Perché l’iperglicemia è dannosa? Episodi di iperglicemia lievi, non sono motivo di preoccupazione e possono essere trattati facilmente o tornare alla normalità da soli. L'iperglicemia può diventare pericolosa se la glicemia è elevata o resta alta per lunghi periodi. In questi casi possono comparire complicanze pericolose per la vita, quali:

• chetoacidosi diabetica
• coma iperosmolare

Se si verificano regolarmente episodi di iperglicemia, è importante rivolgersi al medico perché potrebbe essere necessario modificare lo stile di vita o la terapia per mantenere la glicemia vicina a valori normali.

Effetti del glucosio alto nel sangue

Perché causa problemi? Causa la glicosilazione: legame anomalo tra glucosio e proteine del collagene e del sangue con cui viene a contatto (sangue, vasi...). Es. Proteine del tessuto connettivo (collagene), quando si forma la glicosilazione, avviene un cross-linking, come se si attaccassero tra loro in modo anomalo le fibre del collagene. Perdono la loro normale struttura. Questo è alla base di un’alterazione del collagene che comporta che:

• Le LDL, ossia lipoproteine che contengono colesterolo, vadano ad accumularsi eccessivamente.
• Si ispessisca la membrana basale dei piccoli vasi delle arteriole (più frequente).
• Le piastrine, le cellule che si aggregano per fermare le emorragie tendono ad aggregarsi in modo eccessivo. Normalmente si aggregano quando c’è una ferita; in questo caso lo fanno in modo eccessivo, che genera una trombosi che è rischiosa in quanto può causare infarto, ictus.

Nella glicosilazione ad essere glicosilata è anche l’emoglobina. Questo compromette l’assunzione, cioè l’emoglobina molto glicosilata lega un po’ meno bene all’ossigeno. L'emoglobina glicosilata può essere analizzata in laboratorio. È un indice molto utile in diagnostica in quanto ci permette di stabilire qual è la glicemia media di una persona. In altre parole, la percentuale di emoglobina ci fa capire mediamente negli ultimi 2/3 mesi qual è stata la glicemia in un paziente. Quindi per “smascherare” un diabetico che mangia bene solo i giorni precedenti ad una visita. Basta misurare l’emoglobina glicosilata. Normalmente l’emoglobina glicosilata in un soggetto normale è tra i 5 ed i 6. La glicemia massimo a 99 che corrisponde al 5% delle molecole di emoglobina. Mano a mano che sale la glicemia media sale anche la percentuale di emoglobina glicosilata. Es: Emoglobina glicosilata: 8; Glicemia media: 180 ml/dl; Troppo alta, non è un diabete controllato bene.

Sorbitolo

Oltre alla glicosilazione delle proteine un altro fenomeno patologico legato all’iperglicemia nei tessuti è l’aumento della produzione di una molecola simile al glucosio ossia il sorbitolo. Il sorbitolo è una molecola che quando si attiva causa dei danni, in particolare al livello del cristallino, che ci permette di mettere a fuoco. Accumulandosi, alterando quindi la pressione osmotica. In conseguenza della elevata concentrazione ematica di glucosio si verifica l’aumento della concentrazione intracellulare di glucosio nelle cellule non insulino-dipendenti, con formazione di sorbitolo, entrata di acqua e danno cellulare su base osmotica a carico di:

• cristallino -> cataratta
• cellule di Schwann -> neuropatia periferica

Il sorbitolo formandosi nelle cellule Schwann, che rivestono gli assoni, dà luogo a danni che contribuiscono allo sviluppo della neuropatia periferica. Quindi ci sono 2 complicanze del diabete:

• Breve termine (acute)
• Lungo termine (croniche)

Complicanze a lungo termine (croniche)

A seconda del tipo di vaso colpito le complicanze sono di:

• Microangiopatia: Patologia dei vasi di piccolo calibro. Ci riferiamo agli organi colpiti da questa alterazione quindi i reni, occhi, il sistema nervoso, nervi periferici...
• Macroangiopatia: Patologia dei vasi di grande calibro come l’aorta e i vasi di medio calibro. Più diffusa nei soggetti diabetici.

Microangiopatia diabetica caratterizzata da ispessimento delle membrane basali dei capillari, di cute, muscoli scheletrici, glomeruli renali; Microangiopatia diabetica causa anche: aterosclerosi, malattie cardiovascolari, ecc…

Retinopatia diabetica

Un altro organo colpito è la retina, ci sono dei vasi nella retina che le portano sangue. La membrana basale, ispessendosi, fa passare meno sangue, a lungo andare danneggia la retina, quindi comporta l’alterazione della vista. Infatti, il diabete è una causa frequente di perdita della vista che peggiora nel tempo. La retinopatia diabetica evolve in più strati, da una fase iniziale a una finale, dove c’è la perdita del visus. Nella foto il fundus ossia il fondo dell’occhio ha evidenti problemi di tessutazioni. Durante questi stati compaiono lesioni, emorragie, macchie...

• Fase iniziale: retinopatia diabetica non proliferativa mpdr
• Lieve
• Moderata
• Severa
• Grave: retinopatia diabetica proliferativa (proliferano: i vasi essendoci uno scarso afflusso, per cercare di far cambiare in qualche modo il flusso i vasi si moltiplicano)

Nefropatia diabetica

Colpisce il rene. Con l'ispessimento della membrana basale avviene la glomerulosclerosi in cui i glomeruli si sclerotizzano. La nefropatia diabetica è la principale causa di insufficienza renale terminale. Vi è sclerosi vascolare dei capillari del glomerulo renale, causata dall’inspessimento della membrana basale: glomerulosclerosi. La malattia evolve in 5 stadi.

• Tipicamente, accade che il volume di filtrato glomerulare (liquido che filtra) dallo stadio 1 in cui è leggermente aumentato va via via riducendosi. Nello stadio 1 i reni sono ingranditi.
• Inoltre, comincia a comparire (le proteine) l’albumina nelle urine, e normalmente non dovrebbe esserci, comincia ad apparire nello stadio 2 poca albumina (microalbuminuria) aumenta negli stadi successivi.
• Nello stadio 3 aumenta l’escrezione di albumina, diminuisce la filtrazione glomerulare con aumento di creatininemia, uremia e ammoniemia, quindi ci sono i marker sierici, ossia sostanze che normalmente vengono eliminate dal rene in quanto esso non funziona più bene, cominciano ad accumularsi nel sangue.

Quando evolve la nefropatia diabetica continuo...