appunti di farmacologia e farmacoterapia

Emicrania e neuroinfiammazione

FANS;che danno neuroin ammazione —> intervengo con i neuroin ammazione rilascia altrimediatori che vanno su endotelio vascolare, che rilascia NO, che dà vasodilatazione, ecc. seintervengo subito con 5HT blocco una parte, se uso FANS blocco solo una parte, se uso1Dantagonisti 5HT2 faccio pro lassi e cerco di bloccare tutto sul nascereEmicrania si sviluppa molto velocemente. Se non intervengo subito poi è un po’ più di cile farlapassare. Può durare anche 96h, e attacchi possono essere più volte al mese, si possono avereanche 20 giorni di emicrania al mese —> patologia invalidante.

AURA: disturbo della vista con immagini tremolanti, seguite da una macchia scura nel campovisivo. Segue cefalea.

UNILATERALE pulsante spesso accompagnata da fotofobia, nausea, vomito e prostrazioneL’attacco emicranico dura da qualche ora a GIORNIL’aura si manifesta in circa il 20% dei pazienti emicranici.

Ipotesi sull’origine

dell'emicrania: teoria vascolare

1. iniziale vasocostrizione (aura) seguita da vasodilatazione di vasi extracranici (arteria temporale); fase dolorosa; teoria complessa e non completamente chiarita; spreading depression
2. onda inibitoria profonda che si spande e progredisce lentamente sulla superficie della corteccia cerebrale. Il flusso ematico è fortemente ridotto nell'area depressa. L'aura potrebbe essere collegata a tale depressione ma non necessariamente la spreading depression è un passaggio necessario in un attacco emicranico; ipotesi infiammatoria
3. attivazione delle terminazioni nervose del trigemino nelle meningi e nei vasi extracranici. Ciò provoca dolore in modo diretto e provoca alterazioni di tipo infiammatorio tramite il rilascio di neuropeptidi* dai terminali sensitivi (infiammazione neurogenica). *CGRP: peptide correlato con il gene della calcitonina

Ruolo del calcitonin gene-related peptide (CGRP)

• durante l'attacco di emicrania aumenta l'escrezione urinaria del metabolita 5-idrossiindolacetico;
• molti farmaci e caci nel trattamento dell'emicrania sono agonisti o antagonisti dei recettori della 5-HT

• FANS (anche in combinazione), paracetamolo
• antiemetici
• analgesici oppiodi (tramadolo), usati perché c'è fase dolorosa
• derivati dell'ergot => agiscono come triptani
• triptani

L'intensità degli attacchi. Usate classifarmacologiche diverse:

• beta bloccanti,
• antidepressivi triciclici,
• antiepilettici,
• calcio antagonisti per ridurre spasmi di muscolatura liscia vascolare
• tossina botulinica antagonisti 5-HT2

Tra i farmaci della sfera serotoninergica si usano gli

Riassumendo: il trattamento farmacologico dell'emicrania si avvale di farmaci diversi per l'attacco acuto e per la pro lassi.

Tra i farmaci che interferiscono con la sfera serotoninergica quelli usati:

• per l'attacco acuto sono gli agonisti 5HT 1D
• per la pro lassi sono gli antagonisti 5HT2, anche se scarsamente impiegati

Trattamento dell'emicrania: agonisti 5HT , triptani1D

Triptani si chiamano così perché il primo prodotto era sumatriptan.

Comprendono sumatritpan e analoghi come:

• zolmitriptan
• rizatriptan
• naratriptan
• frovatriptan

Inducono vasocostrizione dei vasi delle meningi e dei grandi vasi

arteriosi; stimolazione direcettori 5-HT presinaptici con RIDUZIONE della liberazione di peptidi vasodilatatori.Riducono il dolore: inibiscono la trasmissione del trigemino.attacchi acutiUsati negliDiversa durata d’azione, da 2h a 25h. Se soggetto ha attacchi che durano tanto, si usa farmacocon lunga durata d’azione, ma se invece mi dura poco uso farmaco con durata d’azione inferiore.Durata d’azione:
- sumatriptan 2h
- zolmitriptan e rizatriptan 3h
- naratriptan 6h
- frovatriptan 25h

Importanti e etti collaterali di triptani: comprendono formicolii, vertigini, debolezza muscolare 94fi ff ffi fi fiNel 55% dei pazienti si veri ca dolore toracico dovuto alla capacità di questi farmaci di indurrevasocostrizione coronarico, che impedisce apporto di sangue al cuore —> non va bene. Chi haquesto e etto collaterale NON deve prendere questo farmaco. Questo e etto collaterale è datodal fatto che causano vasocostrizione.Sembra che il

sumatriptan possieda questo effetto in misura maggiore degli altri.

Alcaloidi dell'ergotSi usano anche nell'emorragia postparto perché hanno azione vasocostrittrice.

Ergotamina è agonista parziale di recettori 5HT1. Usato nel trattamento acuto dell'emicrania. Sono prodotti da un fungo.

Tra gli effetti indesiderati più comuni ci sono nausea, vomito, vasocostrizione.

Antagonisti 5-HT2Antagonisti del recettore 5-HT2 (ad es. metisergide, ciproeptadina, ketanserina, ketotifene, pizotifene) agiscono principalmente sul recettore 5-HT2 ma bloccano anche altri recettori 5-HT, così come i recettori α-adrenergici e istaminergici. Utilizzati talora, principalmente per la prolassi dell'emicrania.

Altri antagonisti dei recettori 5-HT2 trovano impiego nel controllo dei sintomi dei tumori carcinoidi.

Antagonisti 5-HT3

• ondansetron
• granisetron
• tropisetron

antiemetici Utilizzati come per controllare l'emesi da chemioterapia.

antitumorale. L'effetto collaterale di nausea e vomito dei chemioterapici antitumorale rappresenta un grave problema che limita la reale efficacia della terapia antitumorale.

Agonisti 5-HT4: Agonisti del recettore 5-HT4 che stimolano l'attività peristaltica coordinata (conosciuta come "effetto procinetico"); vengono utilizzati nel trattamento dei disordini gastrointestinali.

La metoclopramide agisce in questo modo ma si lega anche ai recettori dopaminergici.

Sindrome carcinoide: Malattia rara dovuta a tumore maligno delle cellule cromaffini dell'intestino tenue con possibili metastasi nel fegato.

Il tumore secerne 5-HT (livelli di 5-idrossi indolacetico 20 volte sopra la norma nelle urine) ed altri agenti (sostanza P, prostaglandine, bradichinina).

Antagonisti 5-HT2 (ciproeptadina) controllano i sintomi.

Farmaci ad attività serotoninergica attivi su SNCRisperidone => antipsicoticoSSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina.

ricaptazione della serotonina (ad es. fluoxetina, paroxetina) —> antidepressivi, non agiscono su recettore ma su trasportatore.

Buspirone: agonista 5-HT => ansiolitico.

1A 95ff ff fl ff ff fi ffi fi ff ffi ff lunedì 22 novembre 2021

Monossido d’azoto e farmaci che agiscono tramite il monossido d’azoto

Monossido d’azoto (NO)

Sinonimi: nitrossido.

Una scoperta da premio Nobel conferito nel 1998 a Furchgott, Ignarro e Murad per averlo identificato e avere scoperto il suo ruolo biologico.

Può rilasciare muscolatura liscia vascolare, perché rilasciato ad esempio dall’endotelio.

EDRF (Endothelium-Derived Releasing Factor, cioè fattore rilasciante derivato dall’endotelio) scoperto nel 1980 è stato poi identificato come NO.

ACh rilascia muscolatura liscia vasale solo se endotelio è intatto, tramite la produzione di NO.

L-arginina

Gas che si forma in cellule e tessuti in seguito a reazione enzimatica tra e ossigeno

NOS molecolare

(O ) ad opera dell’enzima (ossido d’azoto sintetasi, detta anche sintasi dell’NO).2Emivita brevissima, di qualche secondo.Non immagazzinato in vescicole non esocitotica).è e di onde rapidamente (liberazioneSintesi, meccanismo d’azione e degradazione di NOL-arginina in presenza di O , NADPH e NO2sintasi si trasforma in L-citrullina e NO.NO sintasi bloccata da una sostanza chela inibisce (L-NMMA). Ci sono farmaci ingrado di donare NO e farmaci cheagiscono a livello di cGMP.Guanilato ciclasi ciclizza da GTP il cGMP.A questo livello possono esserci farmaci.cGMP dà vasodilatazione, aggregazionepiastrinica (opposto di serotonina),regolazione di muscolatura liscia,regolazione di sistema immunitario.farmaci che donano NOCi sono anche(non si può somministrare dall’esterno):nitroprussiato, nitrosotioli, nitrati organici(si usano per alcune patologiecardiovascolari). Si sostituiscono a NOperché lo donano.Altri farmaci invece toccano

disponibilità dicGMP, che poi ci dà l’effetto.

Degradazione di NO: NO reagisce con l’ossigeno e forma N O (tetrossido di azoto) che a sua2 4volta reagisce con l’acqua per dare ioni nitrato NO e ioni nitrito NO .3- 2-

Questi ultimi vengono ossidati a ioni nitrato per mezzo dell’emoglobina.

2NO + O —> N O2 2 4

N O + H O —> NO + NO + 2H3- 2- +2 4

2NO + HbO —> NO + Hb2- 3-

Basse concentrazioni di NO sono relativamente stabili nell’aria: piccole quantità di NO prodottenei polmoni sfuggono alla reazione e possono essere misurate nell’aria espirata.

Eccessiva produzione di NO è dannosa, perché reagisce con ossigeno (dando tetrossido d’azotosuperossido O anioni perossinitritiecc) e con anioni per formare (ONOO ), specie chimica2- -molto tossica che si decompone ulteriormente in intermedi altamente reattivi ed è responsabile die etti tossici di NO.

Enzima NO sintetasi (NOS)NOS catalizzano la