Appunti di farmacologia dello sport

FARMACOLOGIA NELLO SPORT

PRINCIPI DI FARMACOCINETICA, FARMACODINAMICA E TOSSICITÀ DA

FARMACI

FARMACO Sostanza o prodotto in grado di esplorare e modificare sistemi fisiologici o

patologici con beneficio del paziente.

LO SPORTIVO PUÒ ASSUMERE FARMACI

Legittimo uso terapeutico (ricetta medica o automedicazione)

Recupero dagli infortuni (es. FANS e corticosteroidi)

Uso ricreativo/sociale (legale e illegale) (caffeina, amfetamine, alcool, marijuana,

cocaina, ecc.)

Miglioramento delle prestazioni

Fitoterapici - Il principio attivo è una sostanza vegetale. - Approvati dall’AIFA, che ne

ha verificato la loro qualità, efficacia e sicurezza, e venduti esclusivamente nelle

farmacie, alcuni dietro presentazione di ricetta medica e altri come medicinali senza

obbligo di prescrizione o medicinali da banco.

Omeopatici - Ottenuti da materiali di partenza di diversa origine e preparati secondo

un processo di produzione descritto dalla Farmacopea europea. - Riportano sulla

confezione esterna la seguente dicitura: "medicinale omeopatico" seguita dalla frase

“senza indicazioni terapeutiche approvate”.

Integratori - Ottenuti da materiali di partenza di diversa origine. - Spesso contaminati

da sostanze non autorizzate o autorizzate per l’uso veterinario.

INTERGRATORI E SPORT

Largamente consumati tra gli sportivi, soprattutto tra le donne. Alcuni di questi sono

definiti dimagranti ma spesso contengono efedrine e anfetamine non dichiarate.

During the Sydney Olympics in 2000, it was reported that 72% of the athletes were

using dietary supplements. In another study, among the 203 students participating in



physically active recreation programs, 89% used dietary supplements.

Dietary supplements are often used by physically active people, including elite

professional athletes and people involved in recreational sports (amateur), in various

age groups and in various disciplines.

A meta-analysis conducted in 2016 showed that elite athletes used dietary

supplements more often than amateur athletes.

Women significantly more often used dietary supplements than men.

Women also used fat burner dietary supplements more often than men.

Position paper: ci dice che una associazione di scienziati si dichiara su un certo

argomento, quest’anno presentano un dato importante. Non sono molti i farmaci

prescritti agli atleti ma anche sost.

Ergogeniche sono in grado di indurre effetti cardiovascolari gravi.

Leggere articolo.

In Germany, 80% of 228 young professional athletes used dietary supplement.

In Poland, 98% of the surveyed adults reported the use of dietary supplements.

In IOC (International Olympic Committee) international research in 2001–2004, dietary

supplements from 13 different European countries were analyzed, and the presence of

AAS (anabolic androgenic steroids) was found in 15% of approximately 600 verified

products

EFFETTI CARDIOVASCOLARI:

Efedrine e anfetamine restringono i vasi sanguigni quindi occhio negli sportivi.

Con sportivi tenere sempre conto del rapporto RISCHIO/BENEFICIO



Quando si assume un farmaco o un integratore i rischi dovrebbero essere sempre

inferiori ai benefici. La cura della patologia deve essere maggiore dei rischi.

- FREQUENTI E BEN DOCUMENTATI

- SPESSO DUBBI E DIVERSI A SECONDA DELL’ATTIVITA’ SPORTIVA

- DOVERE ETICO DELL’USO TERAPEUTICO

Qualsiasi farmaco, anche la tachipirina, induce oltre ad effetti benefici anche effetti

tossici e avversi. L’importante è che i primi siano maggiori dei secondi, questo

rapporto cambia completamente nello sportivo che non affetto da alcuna patologia

assume un farmaco. Non c’è l’effetto del beneficio della patologia, l’individuo si

espone allora, solo agli effetti avversi del farmaco.

Questo è vero anche quando uno sportivo assume un farmaco per migliorare le proprie

prestazioni, lo assume a dosaggi molto più elevati di quelli che assumerebbe se fosse

affetto da patologia, all’aumentare della dose assunta aumenta l’intensità degli effetti

avversi e tossici.

Quindi molta attenzione ai rischi posti dall’assunzione di farmaci senza indicazione

terapeutica.

Effetti tossici alla base delle reazioni avverse



TOSSICITÀ DA SOVRADOSAGGIO Si verifica in maniera prevedibile con dosi al di

sopra del range terapeutico per un determinato paziente.

La gravità della reazione è solitamente dose dipendente.

Può essere la conseguenza di una diminuzione della clearance del farmaco in pazienti

con compromissione della funzionalità epatica o renale.

Si manifesta specialmente nel caso di farmaci con indice terapeutico ristretto.

- IMPREVEDIBILI Difficilmente prevedibili Correlati alle caratteristiche del

 

paziente che assume il farmaco. IDIOSINCRASIA E ALLERGIA



METABOLISMO

Prende il farmaco lipofilo, meno assorbito, e lo trasforma in molecola idrofila. Perché

così opera il nostro organismo, lo fa attraverso due sistemi dinamici di fase 1 e di fase

2.

Anche intestino e soprattutto il colon è in grado di metabolizzare una grandissima

quantità di farmaci:

Es. lovastatina,

il problema del metabolismo del microbiota è che è ampia, in funzione di dieta, es

fisico, difficile prevedere il metabolismo di un farmaco all’opera nel microbiota, anche

perché nelle diverse fasi della vita può cambiare; è diverso tra individui.

Il ruolo metabolico del microbiota è difficile da individuare, non conosciamo come un

farmaco viene metabolizzato dal microbiota in un soggetto; perché questo piuttosto

che detossificare un farmaco lo rende più tossico. Lo trasforma in molecole reattive,

quindi con vari target biologici, e potentemente tossiche.

BIOTRASFORMAZIONE DEL MICROBIOTA DI INTEGRATORI PROTEICI

Uno studio condotto su 4000 soggetti ha mostrato che la fenilalanina (amm.

Essenziale) è biotrasformata dal microbiota intestinale in

fenilacetilglutamina (PAGln).

Ruolo importante sull’assetto ormale, secrezione di alcuni ormoni in particolare i

tiroidei. Quindi viene spesso utilizzata per ridurre la massa grassa, usata in sport dove

c’è bisogno di avere poca massa grassa o per entrare in certe categorie di peso, studio

del 2020, dice che questa è substrato degli enzimi prodotti dal microbiota intestinale

(microbiota: batteri, funghi… che producono enzimi) sulla fenilalanina, attraverso una

catena di reazioni trasforma la fenilalanina in un metabolita PAGln, questo

metabolita si lega a dei recettori adrenergici presenti sulle piastrine. Quando

si lega a questi recettori attiva le piastrine che favoriranno aggregazione piastrinica,

quindi favorisce la formazione di trombi.

C’è un rischio potenziale trombotico. I trombi sono da evitare ovviamente, ma molto

pericolosi in un soggetto con patologie cardiovascolare, incrementa il rischio che il

soggetto sviluppi un infarto del miocardio.

PAGIn è associata a un aumento dell’incidenza di patologiecardiovascolari

(es. Infartomiocardico). L’impiego di beta-bloccanti reverte gli effetti tossici a

livellocardiovascolare.

IDIOSINCRASIA è una risposta quali- o quantitativamente inattesa, che si manifesta

solo in alcuni pazienti e i cui meccanismi sono geneticamente determinati

ESEMPIO 1: I BETA-2 AGONISTI

Salbutamolo, salmeterolo, formoterolo

Sono una classe di farmaci di prima scelta per il trattamento dell’asma:

BRONCODILATATORI.

Il farmaco si lega al recettore adrenergico espresso dalle fibrocellule muscolari lisce

dei bronchi. Polimorfismi a carico del recettore adrenergico: alcuni pazienti

presentano una graduale desensibilizzazione del recettore, graduale riduzione della

risposta terapeutica.

L’impiego di beta-bloccanti

Impedisce il legame arriva a livello dei recettori beta sulle piastrine impedendo

all’adrenalina di legarsi, reverte gli effetti tossici a livello cardiovascolare.

I soggetti a cui si da fenilalanina se contemporaneamente diamo un beta bloccante



che occupa i recettori beta piastrinici al posto del metabolita abbiamo reversione degli

effetti tossici.

Effetti tossici e benefici derivano entrambi dalla capacità di interagire con un

recettore. Nell’assunzione andiamo sempre incontro sia a benefici che a rischi.

Soggetti idiosincratici hanno recettori di beta 2 diversi, per un recettore beta 2

codificano in modo diverso rispetto alla popolazione generale. I farmaci hanno scarsa

sensibilità.

Il salmeterolo è metabolizzato enzimi di fase 1, dal citocromo P450 3A4 e

trasformato in una molecola idrossilata: alfa-idrossisalmeterolo, che è eliminato

principalmente tramite le feci.

Una frazione di salmeterolo (5%) è escreta immodificata nelle urine.

Come fa atleta a dimostrare che è idiosincratico? Assume la dose consentita poi si

fanno prelievi attenti di sangue e nelle urine. Per dimostrare che è genetico e non un

abuso. Limite di salmeterolo:

La presenza nelle urine di salbutamolo in quantità superiore a 1000 ng/ml o di



formeterolo in quantità superiore a 40 ng/ml fa presumere un uso non terapeutico

della sostanza e dovrà essere considerato ESITO ANALITICO AVVERSO al controllo

antidoping, tranne nel caso in cui l’Atleta provi, attraverso uno studio farmacocinetico

controllato, che il risultato anomalo sia la conseguenza dell’uso di una dose

terapeutica assunta per via inalatoria fino al valore massimo indicato:

Salbutamolo per via inalatoria 1600 microgrammi (µg) nell’arco delle 24 ore, senza

superare la dose di 800 microgrammi ogni 12 ore

Formoterolo per via inalatoria (dose massima erogata 54 microgrammi (µg) nell’arco

delle 24 ore. Salmeterolo per via inalatoria: dose massima 200 microgrammi nell’arco

delle 24 ore

ESEMPIO 2: CODEINA

Profarmaco attivato a morfina dal citocromo P450 2D6

In alcuni soggetti (metabolizzatori ultrarapidi), si forma un eccesso di morfina, che può

portare ad arresto respiratorio.

Soggetti idiosincratici producono enormi livelli di quell’enzima di fase 1 e quindi

trasformano rapidissimamente una grande quota di codeina in morfina, sono detti

metabolizzatori.

Il problema con il doping è che si trovano di fronte a dosi di morfina elevatissime, può

provocare una depressione del sistema respiratorio e quindi morte.

ATLETA:

NARCOTICI E DOPING - PROIBITI IN GARA - S7. NARCOTICI

- Sono proibite le seguenti sostanze: buprenorfina, destromoramide, diamorfina

(eroina), fentanil e suoi derivati, idromorfone, metadone, morfina, ossicodone,

ossimorfone, pentazocina, petidina.

ANNULLANO LA PERCEZIONE DELLO STIMOLO DOLOROSO, non sente più la fatica il

disagio del dolore, ma ovviamente pericoloso. Queste molecole inibiscono tutto il

nostro sistema nervoso, chi ne abusa ha una percentuale di incidenti in gara molto più

alta.

CONTROLLI ANTIDOPING

La codeina è in parte trasformata dall’organismo in morfina.

Se in laboratorio nell’esame del doping si trovano tracce di morfina, si verifica: - se

la concentrazione non supera il limite di 1 mg/L di urina e c’è contemporanea presenza

di tracce di codeina. In questo caso la prova viene considerata negativa.

Nei soggetti idiosincratici trasformano molta parte del farmaco in morfina che possono

essere pericolosi per l’individuo.

ORMONI PEPTIDICI: ORMONE DELLA CRESCITA E AGENTI STIMOLANTI

L’ERITROPOIESI

LISTA DELLA WADA in classe S.2 troviamo gli ormoni della crescita, inseriti tra le

sostanze SEMPRE PROIBITE.

ORMONE DELLA CRESCITA (GH) Il GH è prodotto dall’adenoipofisi, stimola la

produzione di IGF-1 (Insulinlike GrowthFactor). Sotto stretto controllo dell’ipotalamo

che produce molecole che agiscono sull’ipofisi stimolandolo a produrre GH, produce

anche molecole che regolano la produzione di GH.

Ipotalamo produce un ormone GHRH:

favorisce il rilascio di ormone della

crescita, stimola la produzione di GH a

livello dell’ipofisi.

Il GH è in grado di legarsi a tanti

recettori su tanti organi, quindi esercita

tante attività biologiche, agisce anche

sul fegato inducendolo a produrre

un’altra molecola IGF1: fattore di

crescita insulino simile. Agisce come GH

in vari distretti dell’organismo, quindi

una parte degli effetti biologici attribuiti

al GH sono indotti da esso, ma un’atra

parte sono mediati dall’IGF1. Il GH

induce effetti biologici direttamente o

indirettamente attraverso la produzione

di IGF1.

Se i livelli di GH sono adeguati parte un

feedback negativo, inibiscono ipotalamo

dal produrre GH.

Se i livelli di GH nel plasma sono carenti parte un feedback positivo con stimolazione

dell’ipofisi a produrre GH.

Ormoni dipendono dalla capacità di interagire con i recettori.

GH E IGF-1

Proliferazione di diversi tipi di cellule munite di recettori.

 Regolazione e stimolazione della sintesi di DNA e RNA

 Stimolano la sintesi di Proteine



ORMONE DELLA CRESCITA

Stimola la proliferazione di tutti i tessuti capaci di farlo

Stimola la produzione di IGF-1, Ha effetti su diversi processi metabolici:

- incrementa la sintesi proteica in tutte le cellule

- riduce l’utilizzo dei carboidrati da parte delle cellule

- aumenta la mobilizzazione degli acidi grassi liberi e l’utilizzo degli acidi grassi per

produrre energia profondi effetti a livello metabolico



È iperglicemizzante, aumenta livello di glucosio nel sangue

Anche cardiomiociti hanno recettori per Gh, può aumentare la contrattilità del

miocardio e della frequenza cardiaca. Effetti tossici più gravi evocati dal GH.

Agisce sui pre-condrociti, fondamentali per la produzione della cartilagine

10-12 scariche di GH al

giorno.

Segue il ritmo circadiano

con picco tra le 23 e le 2.

La produzione dipende

molto dalle abitudini,

esercizio fisico è il

principale stimolo che

favorisce la produzione di

ormone della crescita.

Serve per ripristinare i bisogni fisiologici.

Genetica nasciamo senza capacità di produrre GH; oppure la acquisiamo nel tempo.

Bambini che ne producono poco o che non hanno il gene.

Il bambino che non ne produce non sarà in grado di svilupparsi a pieno.

Individuo con incidente che subisce un trauma cranico può avere danni ipofisari, non è

più in grado di produrre GH, in questo caso è acquisita. Il GH che influisce anche sulle

ossa porterà a osteoporosi.

Può succedere che dopo un certo periodo l’individuo sviluppi una reazione avversa,

difficile da prevedere, che può anche presentarsi a una distanza di 10 anni dalle

DA DNA assunzioni. Questo vale per tutti i farmaci ricombinanti.

Farmaco da DNA ricombinante, come insulina.

ANTE Per il GH ricombinante, isolo dal genoma umano il

gene e faccio lo stesso procedimento.

Una volta che ho costruito il batterio contenente

il genoma umano, lo posso congelare.

ABUSO DI GH E SPORT

Stimola la sintesi proteica, incrementando

 la massa magra

Azione lipolitica: riduce la massa grassa

 Effetto complessivo di entitàà̀ pari a quello

 degli steroidi anabolizzanti con possibile

azione additiva e sinergica con steroidi

anabolizzanti

E GH 4

FFETTO DI DOSI SOVRAFISIOLOGICHE DI PER

(0.03 e 0.06 mg/kg/die)

SETTIMANE SU MORFOLOGIA

E FUNZIONE CARDIACA E SULLE RESISTENZE

VASCOLARI CONSEGUENZE:

massiva ipertrofia del ventricolo

sinistro perché anche il muscolo

cardiaco ha recettori per il GH.

Cambia la contrazione caridaca. E si

ha anche ipertrofia cardiaca, può

causare infarto del miocardio.

EFFETTO DI TRATTAMENTI CON DOSI SOVRAFISIOLOGICHE DI GH SU COMPOSIZIONE

CORPOREA E APPARATO MUSCOLARE

Aumento massa magra e riduzione massa grassa

 Aumento tessuto connettivo, effetto su condrociti e fibroblasti

 Aumento forza muscolare? NO



ABUSO DI GH E SPORT

The benefits of GH replacement in deficient patients do not clearly extend to

 healthy adults.

A recent meta-analysis reviewed 44 randomized trials comparing GH treatment

with no treatment to evaluate the effects of GH administration to healthy adults.

While GH increased lean body mass, strength was not increased. Exercise

 capacity may actually worsen, and adverse events, such as edema and

fatigue, were more common with the use of exogenous GH.

A 2010 study funded by the WADA came to similar conclusions. In this randomized,



placebo- controlled, blinded study of healthy recreational athletes receiving GH, GH

with concurrent testosterone, or placebo, athletes receiving GH demonstrated:

- increased lean body mass and decreased fat mass

- higher sprint capacity

- other parameters of athletic performance, including VO2max, strength, and power,

did not change.

Both studies make a critical point in that GH dosing in research settings may not

 reflect the potentially higher doses or more intensive regimens used in the

performance-enhancing drugs subculture.

For instance, one review suggested an average daily dose of 4 IU (international

 units) in abuse regimens. With a conversion rate of 3 IU/mg, an average hGH

abuser may use as much as 6.67 times more hormone as a young adult, who

receives a starting dose of 0.2 mg/d.

Despite some seemingly conclusive benefits of GH replacement in deficient

 patients, GH supplementation to enhance physical performance in normal,

healthy adults is a separate clinical question with unclear answers.

It is unknown whether side effects of GH abuse, including cardiovascular

 pathology, carpal tunnel syndrome, neuropsychiatric complaints, and other

symptoms seen in acromegaly, are more likely to manifest in these high-dose

regimens.

As such, there exists an ethical quandary of designing a research study to

 analyze the effects of GH abuse regimens.

P

OSOLOGIA MEDIA DEL GH

EFFETTI AVVERSI DI DOSI SOVRAFISIOLOGICHE DI GH

Ritenzione i