Appunti di Farmacologia

MECCANISMO DI AZIONE

Sono modulatori allosterici positivi del recettore canale GABA-A (recettore inibitorio). Quando il GABA lega il recettore, si apre il canale ed entrano ioni Cl- coniperpolarizzazione della mmebrana (-> eddetto inibitoriodella cellula). Le BZD si legano ad un sito diverso rispetto a dove si lega il GABA e facilitano il legame di questo al recettore, aumentando quindi la frequenza di apertura del canale. Le BZD quindi funzionano solo quando c’è il GABA, e per questo motivo sono abbastanza sicure perché per funzionare dipendono da una sostanza endogena che deve essere presente. I barbiturici invece legano direttamente il recettore GABA A e l’effetto di apertura del canale è continua. Le BZD non interagiscono con il recettore. Il recettore GABA-A è un pentamero derivante dal co-assemblaggio di 16 subunità di tipo diverso ma la maggior parte dei recettori è costituita da α,β, γ e le proprietà

• In genere la maggior parte delle BZD è intercambiabile. Uso dettato dal tempo di semivita
• Ipnosi (meglio breve emivita, ma...)
• Ansiolisi (meglio lunga emivita, ma...)
• Premedicazione in anestesia: sedazione e amnesia prima di interventi chirurgici (meglio breve emivita)
• Controllo dell'astinenza da etanolo o da altri farmaci sedativo-ipnotici
• Rilasciamento muscolare in dolori neuromuscolari specifici
• Trattamento dell'epilessia e degli stati convulsivi (meglio lunga emivita)
• In psichiatria come presidio diagnostico e

Effetti indesiderati che si manifestano nel corso del normale uso terapeutico, dovuti a eccessiva stimolazione del GABA:

• Sonnolenza diurna (hangover)
• Confusione
• Amnesia
• Ridotta coordinazione motoria
• Rallentamento dei riflessi (guida!)
• Peggioramento dello stato d'umore depresso
• Eccitazione paradossa: a bassi dosaggi vengono inibiti i centri inibitori del SNC dando disinibizione e aggressività.

Non deprimono molto le funzioni respiratorio e CV. BZD sono teratogene: se assunte in gravidanza negli ultimi tre mesi, il bambino nascerà con tono muscolare ridotto.

Le BZD inducono tolleranza e dipendenza

Tolleranza: alcuni effetti (es miorilassante, ipnotico, anticonvulsivante) vanno incontro a tolleranza più rapidamente rispetto ad altri (ansiolitico).

Dipendenza: si manifesta con sindrome di astinenza alla brusca sospensione (insonnia, ansia, irritabilità, nausea, palpitazioni, tremore, sudorazione). Nei casi gravi anche convulsioni.

Importante: quini Scalare il dosaggio!

Le BZD più propense a dare dipendenza sono quelle ad emivita breve ed elevata attività intrinseca -> stimolazione più forte del recettore e quindi più facile la sua desensibilizzazione.

FARMACOCINETICA

• Buon assorbimento per os o endovena (no intramuscolo perché l'assorbimento è imprevedibile)
• Volume di distribuzione elevato perché si legano con grande affinità alle proteine plasmatiche
• Hanno circolo enteroepatico (pazienti con problemi epatici è meglio evitare il metabolismo epatico quindi è più indicata la somministrazione di forme già ossidrilate, pronte per essere coniugate e quindi eliminate -> Temazepam, Oxazepam, Lorazepam) e riescono a passare la placenta e il latte
• A volte ci sono metaboliti attivi (difficile valutazione tra composti parentali e derivati). Questi metaboliti derivano da deacetilazione su N1 (metaboliti attivi), ossidoriduzione in

3 (metaboliti attivi), glucuronazione (metaboliti inattivi).- BZD non sono induttori epatici (a differenza dei barbiturici). Non danno quindi interazioni con altri farmaci. Ma essendo metabolizzate da CYP3A4, inibitori di questo citocromo possono alterare il metabolismo delle BZD.- Hanno IT molto alto. Raramente sono letali in sovradosaggio. Ci sono comunque degli antidoti: FLUMAZENIL spiazza le BZD dal recettore. Utilizzata anche per diagnosi differenziale per vedere se si tratta di intossicazione da BZD o altro. Se è BZD, l'antidoto funziona, altrimenti no.

Il tentativo di replicare in maniera selettiva alcuni degli effetti delle BZD, ha portato alla sintesi di composti con effetti ipnotico-sedativi selettivi: gli "Z compounds"

• Zolpidem (AMBIEN) (imidazo-piridina) emivita di 2h
• Zaleplon (SONATA) (pirazolo-pirimidina) emivita di 1h
• Zopiclone (IMOVANE) ed eszopiclone (LUNESTA) (ciclopirroloni)

Legano il sito delle BZD su recettori GABAA con maggiore affinità per la

stimolazione di 5-HT1A post-sinaptico. Usato nel trattamento dell'ansai generalizzata.

TANDOSPIRONE: agonista parziale potente del 5-HT1A, molto più selettivo per questo che per altri recettori della serotonina. Quindi è meglio tollerato di Buspirone.

Il farmaco ipnotico ideale deve preservare l'architettura del sonno. Questa è organizzata in due fasi, che alternano ciclicamente durante la notte (4-5 cicli):

• NREM (non rapid eye movement). EEG sincrono
• N1 (fase di passaggio dalla veglia al sonno)
• N2 (onde theta, onde ad alta frequenza)
• N3 (onde delta, slow-wave sleep o SWS)
• REM (fase che dura circa ¼ del sonno). Attività theta desincronizzata.
• Scomparsa del tono muscolare ma EEG come da sveglio.
• Attivazione ippocampale e corticale e rapidi movimenti oculari

La durata e l'architettura dei cicli dipendono dalla qualità del sonno, sia dalla fase ed età.

Insonnia:

è un disturbo che può cronicizzare ed è associata ad alterazioni neurofisiologiche. È associata a stato di ipertattivazione con tachicardia, ipertensione, aumento della temperatura corporea, aumento del metabolismo basale, presenza di molte catecolamine in circolo e aumento del cortisolo (ormone dello stress).

• Effetti dell'insonnia:
• Sonnolenza diurna
• Disabilità cognitiva (attenzione, concentrazione, memoria)
• Alterazione dell'umore (irritabilità, disforia)
• Difficoltà comportamentali (aggressività, impulsività, iperattività)
• Disfunzione professionale o accademica
• Ridotta funzione sociale
• Effetti a lungo termine dell'insonnia:
• Aumento del rischio di malattie cardiovascolari e cerebrovascolari
• Aumento del rischio di obesità e diabete
• Peggioramento di stati depressivi o ansiosi
• Aumento delle visite mediche e del tasso di ospedalizzazione (costi sociali)

Farmaci

Ipnotico-sedativi

• Benzodiazepine
• Composti Z (Z-drugs)

Problemi:

• Effetti collaterali (hangover, incidenti stradali, cadute, tolleranza e dipendenza, compromissione della memoria, deficit cognitivi)
• Distruzione dell'architettura del sonno

Alternative a BZD e Z compounds per la terapia dell'insonnia:

MELATONINA: ormone neuromodulatore prodotto dalla ghiandola pineale e la sua secrezione è regolata dai nuclei soprachiasmatici (SCN). I nuclei soprachiasmatici (SCN) ricevono segnali luminosi dalla retina e vengono trasmessi all'ipotalamo. La melatonina agisce attraverso i recettori MT1 sopprimendo l'attività dei neuroni SCN, in tal modo aumentando la sonnolenza. I rec MT2 fanno slittare i ritmi circadiani. Tuttavia, M1 e M2 potrebbero avere effetti opposti sull'architettura del sonno. La noradrenalina aumenta la sintesi di melatonina via recettori β della ghiandola pineale. La secrezione di melatonina può essere quindi soppressa.