Appunti di chimica Farmaceutica II, prof. Costantino

Chimica Farmaceutica, prof. Costantino

1. La malattia di Parkinson: terapia con L-DOPA e terapie alternative

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La malattia di Parkinson è una malattia da mancata omeostasi tra due grandi sistemi​ , il

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sistema dopaminergico e il sistema colinergico: una caduta della stimolazione

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dopaminergica determina una up-reattività del sistema colinergico​ , motivo per cui

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possiamo usare gli anticolinergici nel trattamento. Ciò non toglie che gran parte dei successi

nella sperimentazione clinica e nella pratica clinica di questa malattia si siano avuti grazie

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alla cosiddetta teoria dopaminergica​ .

Il punto chiave nel trattamento della malattia di Parkinson è stata la scoperta non tanto

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della molecola L-DOPA​ , quanto del suo possibile impiego terapeutico. La L-DOPA era nota

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già da molto tempo come metabolita endogeno del pathway biosintetico che porta alla

formazione di noradrenalina e dopamina. Il suo ruolo fisiologico fu identificato in maniera

classica dagli esperimenti di Carlsson, il quale notò che l’iniezione di L-DOPA nel coniglio

invertiva l’azione della reserpina, che normalmente causa una deplezione della dopamina

dalle vescicole sinaptiche. Come succedeva in quegli anni, alla scoperta scientifica seguì

rapidamente una sperimentazione clinica, e già nel 1961 la L-DOPA fu usata nell’uomo a

bassa concentrazione, poi ad alta concentrazione nel 1967.

Il razionale dell’impiego della L-DOPA nel trattamento della malattia di Parkinson si basa su

questo principio: se nella patologia ho pochi neuroni dopaminergici, che normalmente

hanno la capacità intrinseca di sintetizzare dopamina nel cervello, posso iniettare

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nell’organismo L-DOPA e sperare che essa venga riconosciuta dalla DOPA-decarbossilasi​ ,

che ne diventi substrato e che venga trasformata in dopamina.

Affinché questo succeda la L-DOPA deve essere trasportata all’interno del SNC, ma questo

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trasporto non può avvenire passivamente perché la L-DOPA è un amminoacido con un

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gruppo catecolico​ , quindi una struttura sicuramente polare che non può attraversare la

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barriera ematoencefalica. Per fortuna, la L-DOPA è substrato del trasportatore per gli

amminoacidi ramificati espresso a livello della barriera ematoencefalica, quindi è captata

con efficienza all’interno del SNC, dove viene poi effettivamente decarbossilata.

La seconda condizione necessaria è che non esista una DOPA decarbossilasi in periferia,

perché se così fosse e io somministrassi L-DOPA per una qualunque via di somministrazione

periferica (ad esempio per os), questa verrebbe trasformata in dopamina in periferia, dove

potrebbe avere effetti diversi da quelli desiderati.

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α α

E’ da notare che la L-DOPA, essendo un -amminoacido​ , ha il carbonio che è un carbonio

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asimmetrico, quindi di fatto esistono sia la L-DOPA che la D-DOPA​ . Originariamente si usava

anche per scopi clinici la miscela racemica, ma oggi sappiamo che il trasportatore e la

DOPA-decarbossilasi sono abbastanza selettivi per la L-DOPA, mentre la D-DOPA dà qualche

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problema a livello metabolico e quindi, ad oggi, le formulazioni medicinali sono tutte a

base dell’enantiomero L-DOPA​ .

A primo impatto si potrebbe pensare di somministrare al paziente direttamente la

dopamina, ma questo chiaramente non è possibile. Si tende a dire che la dopamina non

possa essere somministrata perché non passa la barriera ematoencefalica, ma in realtà

questo è discutibile e verificarlo dal punto di vista sperimentale non è per niente semplice. Il

problema è a monte, e sta nelle caratteristiche intrinseche della molecola:

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- la dopamina è un catecolo​ , quindi viene rapidamente metabolizzata e “spenta” in

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periferia dalle Catecolo O-metiltransferasi (COMT)​ , per effetto di primo passaggio

(questo succede in realtà anche nel caso della L-DOPA);

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β

- è uno dei più potenti agonisti adrenergici​ , in particolare dei recettori 1 cardiaci​ ,

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tant’è vero che la dopamina è presente in farmacopea ed è un farmaco salvavita​ ,

infatti ad esempio in un paziente in fibrillazione si può fare iniezione intracardiaca di

dopamina; per questo motivo, ciò che rimane della dopamina somministrata dopo

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β

l’effetto di primo passaggio va ad agire potentemente a livello dei recettori 1 del

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cuore e non solo (per esempio agisce anche sui reni), quindi ha un’azione sistemica

abbastanza complessa che non è tollerabile per un uso cronico​ .

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La somministrazione della L-DOPA come profarmaco della dopamina​ , comunque, non è

immune da problemi:

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- anche la L-DOPA è un catecolo-amminoacido​ , e seppur non venga riconosciuta in

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modo ottimale dalle COMT è comunque substrato di questi enzimi, subisce quindi

un massiccio effetto di primo passaggio e ha un tempo di emivita plasmatico breve

(circa un’ora/un’ora e mezza); quindi, se la somministro per os, la posologia deve

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essere ripetuta in 4-6 somministrazioni al giorno (anche se adesso esistono

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dispositivi a rilascio controllato). Tecnicamente è possibile aumentare il tempo di

emivita (sia della L-DOPA che della dopamina) anche tramite co-somministrazione

degli inibitori delle COMT​ , che ne aumentano la biodisponibilità dopo l’effetto di

primo passaggio. In qualche condizione il medico può effettivamente prescrivere

inibitori delle COMT, che sono però tra i principali enzimi detossificanti del nostro

organismo, quindi inibirli provoca una serie di effetti collaterali a cascata che non ne

consentono un uso terapeutico cronico.

- La L-DOPA viene assorbita nell’intestino tenue​ , e in caso di svuotamento gastrico

irregolare si ha anche un assorbimento irregolare del farmaco. Naturalmente questo

avviene per tutti i farmaci che hanno questo tipo di assorbimento, ma è

particolarmente rilevante per il Parkinson perché, proprio per lo sbilanciamento del

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sistema colinergico che causa la malattia, il malato di Parkinson è un soggetto che

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ha intrinsecamente difficoltà di transito intestinale e di regolazione della peristalsi​ ,

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quindi​ è particolarmente soggetto a difficoltà di assorbimento della L-DOPA​ .

- Il trasportatore della L-DOPA è saturabile​ , come tutti i trasportatori, ed essendo un

dedicato a specifici amminoacidi (valina, alanina, leucina, isoleucina, triptofano

eccetera) la sua saturazione dipende dalla dieta, per cui un pasto ricco di alimenti

proteici rischia di saturarlo e di interferire con il trasporto della L-DOPA nel cervello.

La L-DOPA ha un effetto on-off​ , quindi dopo 30 minuti/un’ora dall’assunzione della

compressa il soggetto improvvisamente “si sblocca”: cammina con più facilità, si

muove con più agilità, non trema e via dicendo. Dopo due ore finisce l’effetto e

riparte la fase off, in cui il soggetto “si riblocca”. Quello che si osservava inizialmente

è che a volte se il paziente assumeva la pasticca la mattina funzionava bene, se la

assumeva dopo pranzo non funzionava; questo effetto può essere dovuto alla

difficoltà di assorbimento intestinale, ma anche alla saturazione del trasportatore.

- La DOPA-decarbossilasi è presente in maniera ubiquitaria anche in periferia, quindi

la L-DOPA assunta comincia ad essere decarbossilata già prima di arrivare nel

cervello, con un inevitabile accumulo clinicamente significativo di dopamina negli

organi periferici (cuore, reni, fegato, apparato gastrointestinale eccetera), dove

causa una serie di effetti collaterali abbastanza pesanti. Oltre a questo, chiaramente

la L-DOPA arriva al cervello in quantità ridotta. La soluzione a questo problema è uno

dei classici della chimica farmaceutica moderna: per favorire l’accumulo centrale di

L-DOPA e quindi di dopamina devo progettare un’​ inibitore della

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DOPA-decarbossilasi che non sia in grado di passare la barriera ematoencefalica e

che quindi impedisca a livello periferico la decarbossilazione della L-DOPA, cosicché

tutto il farmaco somministrato sia disponibile per il SNC, dove la DOPA-decarbossilasi

non viene inibita. Sono stati trovati diversi di questi inibitori, ma quello più noto è

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α

sicuramente la carbidopa​ , che è il derivato -metile idrazinico della L-DOPA (cioè

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α

presenta un gruppo metile sull’​ -carbonio amminoacidico, e quello che era l’azoto

amminoacidico della L-DOPA è funzionalizzato come gruppo idrazinico). Anche la

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benserazide ha questo gruppo idrazinico​ , che è meccanicisticamente legato

all’inibizione della DOPA-decarbossilasi​ , che è un​ enzima PLP dipendente​ .

Dal punto di vista clinico la L-DOPA funziona molto bene ed è stata sicuramente uno dei

grandi successi della chimica farmaceutica e della farmacologia moderna. Il problema è che

man mano che la malattia progredisce e il numero di neuroni dopaminergici diminuisce,

fornire L-DOPA serve a poco, a meno che non si alzi la dose al costo di molti effetti

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collaterali sia periferici che centrali. Infatti, somministrando L-DOPA in assenza di sufficienti

neuroni dopaminergici nella substantia nigra dello striato, si accumula nel SNC dopamina

che va a interferire con le aree cerebrali in cui i recettori dopaminergici sono invece ben

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presenti, classicamente la corteccia prefrontale con conseguente psicosi, confusione

mentale e stati depressivi​ .

Recentemente ci si è accorti che questo accumulo di dopamina porta anche alla

stimolazione del centro della ricompensa​ , quello che determina la dipendenza dalle

droghe, e predispone quindi il soggetto all’attesa di una situazione gratificante e piacevole.

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Questo è il meccanismo fisiologico alla base delle condizioni di bulimia alimentare ma

anche sessuale (la ricerca esagerata di rapporti sessuali), e soprattutto di bulimia verso il

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gioco d’azzardo e le scommesse, cioè quelle che vengono chiamate ludopatie​ . Queste

condizioni hanno una componente neuropsichiatrica molto importante e possono

svilupparsi chiaramente anche a prescindere dall’impiego di farmaci, ma in caso del loro

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utilizzo bisogna fare attenzione alla ludopatia iatrogena​ . Per questo motivo, nel foglietto

illustrativo dei farmaci a base di L-DOPA e dei farmaci agonisti dopaminergici c’è scritto ben

evidenziato che occorre controllare il soggetto che assume il farmaco ed evitare che assuma

droghe d’abuso o che abbia occasione di frequentare posti in cui si gioca d’azzardo, perché il

rischio di indurre ludopatia è molto elevato. Una decina d’anni fa, negli Stati Uniti, la

famiglia di un tale che aveva dilapidato il suo patrimonio fece causa alla casa farmaceutica

produttrice e la vinse, perché la ludopatia fu attribuita all’assunzione del farmaco.

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Tornando al discorso precedente, si è visto l’impiego cronico di L-DOPA comporta una

progressiva perdita di effetto del farmaco e un progressivo aumento degli effetti

collaterali​ , motivo per cui sono stati ricercati e provati nel tempo approcci diversi, fino alla

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proposta di utilizzare agonisti dopaminergici diretti o indiretti​ . Uno è per esempio

l’​ amantadina​ , classico farmaco storicamente attivo contro l’influenza, che è però anche uno

stimolatore del rilascio della dopamina​ ; è una “palla” lipofila con un azoto primario

protonabile, quindi ha un profilo chimico-fisico che favorisce il passaggio della barriera

ematoencefalica.

Sono importanti anche gli agonisti dopaminergici diretti, che hanno avuto un grande ruolo

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sia nel passato che più recentemente. Ad oggi si usano agonisti dopaminergici abbastanza

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specifici per i recettori D2​ , in particolare il ropinirolo e il pramipexolo​ , molecole che

sembrano avere poco in comune con la dopamina, ma se fate attenzione vedrete che non è

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così. Il ropinirolo​ :

- ha una catena laterale etileno-amminica come la dopamina;

- ha un azoto protonabile e quindi con lo stesso meccanismo d’azione (anche se è un

azoto terziario e non primario come nella dopamina);

- ha un anello aromatico eterociclico indolico, che quindi non è un sistema catecolico,

ma è comunque molto simile ad esso dal punto di vista dell’interazione con il

recettore, perché sia l’azoto indolico che l’ossigeno carbonilico sono in grado di

formare legami idrogeno con la tasca del recettore, proprio come fanno i gruppi

ossidrile della dopamina; questa capacità di formare legami idrogeno evidentemente

è sufficiente a rilasciare l’energia libera che porta all’attivazione recettoriale.

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Il pramipexolo ha la struttura etileno-amminica inserita in un sistema cicloesanico chiuso; il

sistema aromatico non è un benzene ma un tiazolo in cui l’atomo di zolfo è molto grande,

quindi di fatto è molto simile a un anello aromatico; la presenza dell’azoto endociclico e del

gruppo amminico (ammino-tiazolo) ha lo stesso ruolo dell’indolone nel ropinirolo, è cioè un

sistema in grado di formare legami idrogeno come se fosse il sistema catecolico della

dopamina. ​

In ogni caso, il primo agonista dopaminergico impiegato fu l’​ apomorfina​ , che agisce sia sui

recettori D1 che sui D2 e che ha un effetto anti-Parkinson importante, ma oggi non viene

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più di tanto utilizzata. L’apomorfina è un prodotto di degradazione della morfina​ , ottenuto

per riarrangiamento acido-catalizzato della morfina; è una molecola che in posizione 10 e

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11, e poi sull’azoto 6, comprende e “congela” la conformazione estesa della dopamina​ .

Una terza opzione terapeutica, non tra le principali ma comunque ancora impiegata dai

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neurologi, si usa per ripristinare il tono dopaminergico nei malati di Parkinson e prevede

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l’utilizzo degli inibitori delle MAO​ . Ovviamente si tratta di un approccio palliativo​ , perché gli

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inibitori delle MAO funzionano bene e aumentano la concentrazione del

neurotrasmettitore nelle sinapsi quando c’è una corretta funzionalità sinaptica​ . Nel caso

della malattia di Parkinson non ho sinapsi dopaminergiche o ne ho molto poche, quindi

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questi inibitori hanno uno scopo terapeutico abbastanza limitato nel tempo, funzionano

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bene all’inizio della malattia ma più avanti possono servire solo a rallentare il metabolismo

della dopamina che si forma per la somministrazione di L-DOPA. Ciononostante, da un

punto di vista storico-culturale è importante conoscere questi farmaci che sono stati molto

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usati in passato, in particolare gli inibitori selettivi e irreversibili delle MAO-B​ , i cui classici

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esempi sono il deprenyl e la selegilina​ . ​ ​

Recentemente stanno avendo successo gli inibitori reversibili​ , di cui il lazabemide è il

prototipo, perché hanno minori effetti collaterali; è stata approvata da poco anche la

safinamide​ , che cito in quanto farmaco inventato da colleghi italiani a Milano.

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Da un punto di vista storico, citiamo senza commentarli gli inibitori delle COMT​ , che ormai

non hanno più significato clinico.

2. Gli alcaloidi dell’Ergot

Gli alcaloidi dell’Ergot sono sostanze di origine naturale che funzionano in generale come

agonisti dopaminergici​ , motivo per cui trovano applicazione nel trattamento della malattia

di Parkinson. In realtà meritano un approfondimento che va oltre la loro rilevanza per la

malattia di Parkinson, un approfondimento che trascende anche gli aspetti puramente

chimico-farmaceutici e che entra nell’ambito della cultura generale.

“​ Ergot​ ” è un termine che ha sempre suscitato curiosità e la cui etimologia non è del tutto

chiara, anche se si tende a favorire l’interpretazione per cui “ergot” sarebbe la crasi del

francese “escargot” che significa “lumaca”, con l’intento di rappresentare le corna delle

lumache, che si protraggono e si ritraggono al bisogno e che sembrerebbe vengano in

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mente quando si guarda la spiga di segale. La segale è un cereale estremamente diffuso e

impiegato nell’alimentazione umana, ma in certe condizioni, soprattutto se raccolta e

conservata in un ambiente umido, subisce l’attacco di alcuni funghi e in particolare della

Claviceps purpurea​ , i cui sclerozi assumono proprio la forma a corna di lumaca. Per questo

motivo la segale infestata dalla Claviceps purpurea viene volgarmente chiamata “​ segale

cornuta​ ”, famosa per la storia delle streghe di Salem, un piccolo villaggio del Connecticut

sulla costa orientale degli Stati Uniti. Salem è stato uno dei primi posti ad essere colonizzato

nel XVII secolo dai coloni inglesi, i quali usavano molto la segale per fare la farina e quindi

per la panificazione. Salem, inoltre, è famosa perché nella seconda metà del ‘600 fu il luogo

dove avvenne una delle vicende più famose di stregoneria, anche se non la più importante:

un gran numero di donne di questo villaggio furono accusate di stregoneria dal tribunale

ecclesiastico e furono quindi mandate al rogo, come si usava a quel tempo. Ovviamente non

si trattava di streghe, ma di donne che erano state intossicate dagli alcaloidi degli sclerozi

della Claviceps purpurea, a causa della segale probabilmente mal conservata.

Questi alcaloidi presentano tutti una struttura base che è quella dell’​ ergolina​ , struttura