Appunti di biochimica metabolica

TESSUTO ADIPOSO, LIPOLISI

premessa

i TG vengono fabbricati in 2 tessuti a livello del fegato con il compito di esportarli sotto forma di

lipoproteine e a livello del tessuto adiposo con il compito di depositarli.

I TG del t.adisposo posso andare incontro a idrolisi in caso di bisogno cioè per esempio in caso di

digiuno, recuperiamo energia dalle molecole depositate.

Nel nostro organismo esistono le lipasi lipoproteiche, in circolo,che agisco sulle lipoproteine e una

lipasi ormone-sensibile che è presente nel t. adiposo che avrà il compito di idrolizzare i TG in

caso di digiuno.

Le lipasi funzionano tutte nello stesso modo, sono

enzimi idrolitici cioè idrolizzano legami esterei da

acidi grassi e glicerolo.

La lipasi ormone sensibile presente nel t adisposo

può esistere in 2 forme nella forma defosforilata

inattiva e una forma fosforilata attiva, ecco che

questa chinasi che va a trasformare la lipasi

ormone sensibile nella forma fosforilata è oggetto

di controllo ormonale perchè il t adiposo non deve

decidere da solo quando idrolizzare i TG ma

sicuramente è controllato dall'ormone e a livello del

t adiposo andrà il glucagone dove esisteranno

recettori gpgr accoppiati a proteine g che attivano

l'adenilato ciclasi, si formerà il camp anche qui, che

andrà ad attivare la PKA che va a fosforilare la

lipasi ormone sensibile trasformandola dalla forma

inattiva alla forma attiva, la forma attiva ha come

substrato il TG andando a formare DG+ AG, il DG

però automaticamente sarà utilizzato da un'altra

chinasi, formando MG + AG e la terza chinasi che

interviene formerà glicerolo + AG.

Quindi ho la lipolisi, gli AG vengono messi in circolo come legati all'albumina e verranno recuperati

dai tessuti che sono in grado di fare beta ossidazione mentre il glicerolo viaggerà libero in circolo

perchè è idrofilico e verrà recuperato solo ed esclusivamente dal fegato perchè possiede la chinasi

che lo fosforila in 3 e il glicerolo 3P può essere usato a seconda del bisogno.

Inoltre l'aceticoa carbossilasi viene fosforilata per cui si spegne la lipogenesi perchè nel t adiposo

sta avvenendo la lisi dei TG.

MESSAGGI TRA CELLULE E TESSUTI

I messaggi possono avvenire attraverso molecole segnale o messaggeri chimici, intervengono

quindi il sistema endocrino e il sistema nervoso. Sia i segnali endocrini che quelli neuronali

portano alla cellula messaggi e provocano in questa una determinata risposta.

Esistono diversi tipi di molecole segnale:

ORMONI: raggiungono le cellule bersaglio anche a molta distanza

• ORMONI LOCALI:agiscono nel luogo di produzione

• NEUROTRASMETTITORI:rilasciati in vicinanza delle cellule bersaglio

•

Le molecole segnale hanno differenti nature chimiche:

DA AMINOACIDI: Glu,Asp,GABA, Gly, Catecolamine, ormoni tiroidei

• POLIPEPTIDI: insulina, glucagone, paratormone, calcitonina, ormoni ipotalamici e ipofisari

• DA ACIDI GRASSI: eicosanoidi

• DA VITAMINE: acido retinoico

•

(Vedi definizione ormoni slide)

Recettori : riconoscono segnale proveniente dall’esterno e portano la cellula a rispondere . Sono

sempre proteine , nello specifico quasi sempre glicoproteine i recettori che si espongono

all’esterno delle membrane plasmatiche , mentre semplicemente proteine i recettori che si

espongono dalle membrane intracellulari. Ormone e recettore si legano in modo non cavalente e

reversibile perché come l’ormone si lega in modo labile e provoca una risposta così può dissociarsi

dal recettore che termina di produrre nella cellula quel tipo di risposta.

La reazione ormone + recettore—>OR è caratterizzata da due costanti : 1) Kd = indice di affinità ,

concentrazione di ormone alla quale sono occupati il 50% dei recettori 2) Bmax =velocità massima

per cui tutti i recettori siano legati all’ormone, quindi saturazione 100% del legame.

Affinché una proteina possa essere classificata come recettore deve avere certe caratteristiche:

AFFINITA, SPECIFICITA, SATURABILITA, REVERSIBILITA.

La diminuzione dell’affinità recettore/ligando viene chiamata DESENSIBILIZZAZIONE , modifiche

strutturali del recettore che possono essere attuate direttamente dalla cellula , portano il recettore

a riconoscere meno il ligando e di conseguenza si ha meno risposta da parte della cellula .

I recettori possono essere sistemati nella membrana plasmatica , chiamati anche di superficie,

esporrà la porzione saccaridica verso l’esterno: questi recettori riconoscono molecole di tipo

idrofilico perché non hanno la possibilità di passare fisicamente la membrana , fa da muro a

queste molecole.

NEUROTRASMETTITORI hanno recettori di superficie che vengono chiamati recettori ionotropi

che sono esclusivamente canali ionici , che in assenza del ligando saranno chiusi, mentre in

presenza saranno aperti consentendo il passaggio di ioni ; l’effetto è quindi diretto, non è mediato

da niente perché ligando opera sul recettore che è un canale. Nel momento in cui passano gli ioni

la cellula effettua una risposta ; gli ioni possono essere di natura cationica o anionica .

ORMONI IDROFILICI che interagiscono con recettori definiti catalitici , sono recettori enzimatici e

presentano un segmento transmembrana alphaelicizzato e di conseguenza vengono chiamati

1TM. Oppure possono essere recettori associati a enzimi ad attività tirosin-chinasica. Oppure

recettori ,metabotropi 7TM. Per questi ligandi l’effetto non è diretto ma conseguenza di trasduzione

del segnale, il tempo della risposta minuti/ore.

ORMONI IDROFOBICI: I recettori possono anche essere dentro la cellula (citoplasmatici , nucleari

o mitocondriali ; in questo ultimo caso l’interazione è genica e la risposta dura ore) e sempre di

natura proteica e sono per messaggeri chimici non polari , ovvero di natura idrofobica che hanno la

possibilità di attraversare liberamente la membrana , e l’effetto viene espresso dopo ore per

interazione genica.

I recettori catalitici monomerici hanno come unica attività che può essere svolta quella di guanilato

ciclasi di membrana , ovvero , una volta che il recettore è attivato dal ligando , il recettore svolge la

reazione che parte da GTP e arriva a cGMP +PP . il GMP ciclico porterà la cellula a rispondere ,

deve essere risposta di breve durata , per poter concludere l’attività del cGMP interverrà quindi

un’enzima idrolitico , la FOSFODIESTERASI che va a agire sul P del legame fosfodiestereo ,

andando a idrolizzare il legame tra P e l’ OH in 3’ , in questo modo produco GMP e termino la

risposta cellulare.

i ligandi che vanno a interagire con la guanilato ciclasi di

membrana sono diversi, appartengono tutti a una categoria di

molecole chiamati peptidi natriuretici , NP, questi possono essere

di due tipi , tipo A e tipo B. E’ un ormone di natura peptidica

rilasciato dal cuore che causa un aumento del volume sanguigno

con conseguente distensione delle pareti cardiache, soprattutto le

cellule atriali tenderanno a liberare l’ormone; ma questo succede

anche in una situazione di lesione cardiaca (infarto) e in questo

caso saranno le cellule del ventricolo a liberare questa molecola. (il

rapporto tra ANP e BNP può darci un’idea di quello che sta

succedendo nel nostro corpo). Questa molecola ha un’azione

diuretica , natriuretica e vasodilatatrice.

La guanilato ciclasi di membrana che interverrà con questi NP si

troverà a livello delle cellule bersaglio , quindi prodotto dal cuore

entra in circolo e andrà a colpire tessuto bersaglio che è il RENE ,

quindi aumento secrezione del sodio(acqua segue il Na) e visto

che siamo in una situazione di ipervolemia per eliminare il volume sanguigno elimino acqua ; altro

tessuto bersaglio è la MUSCOLATURA LISCIA , nella cellula muscolare la risposta è il

rilassamento e di conseguenza il vaso si distende , così do la possibilità al sangue di avere più

spazio e di conseguenza di arrivare con un volume decisamente inferiore al cuore , questo porta a

diminuire la pressione sanguigna. Altro bersaglio è il SURRENE che rilascia aldosterone , che

media eliminazione di acqua a livello renale con diminuzione di volume plasmatico. Tutto questo

per ripristinare volemia di partenza.

Il cGMP nella cellula interagisce con proteine enzimatiche che hanno la possibilità di fosforilare

proteine bersaglio , e di conseguenza ha una attività chinasica , queste proteine con proprità

chinasica che sono influenzate dal cGMP vengono chiamate PKG(protein chinasi GMP

dipendenti).

La PKG è un dimero, ogni monomero presenta all’estremità Nter due siti di legame per il cGMP (in

totale ne lega 4 quindi)e al Cterm è presente il dominio catalitico.

Quando lega 4cGMP è nella forma attiva e fa la sua azione ovvero di fosforilare le proteine

bersaglio a livello di residui di serina o treonina.

I recettori catalitici dimerici (guanilato ciclasi è monomerica) possono

attivarsi mediante DIMERIZZAZIONE indotta da ligando , quindi sono

presenti sulla membrana come monomeri , quando il dominio extracellulare

interagisce con il ligando comporterà un cambiamento conformazionale nel

recettore tale per cui due recettori identici andranno a legarsi tra di loro, solo

così potranno esplicare con il dominio citoplasmatico la loro attività

catalitica , un esempio è il fattore di crescita epidermico(EGF); quindi due

molecole diverse interagiscono con due recettori diversi , si legano tra di loro

e esplicano attività catalitica all’interno.

Oppure il fattore di crescita derivante dalle piastrine(PDGF) è un secondo

esempio, due molecole si associano tra di loro e insieme vanno a interagire

con i due domini extracellulari che si avvicinano tra di loro e di conseguenza

i recettori dimerizzano.

Il terzo caso è quando già in membrana sono presenti in forma dimerica ,

infatti i monomeri sono legati covalentemente tra di loro(INSULINA).

Nei primi due il legame era labile , nel momento in cui il ligando si sgancia i

recettori tornano a presentarsi come monomeri , nell’ultimo caso invece i

due monomeri saranno sempre legati tra di loro. I legami avvengono

attraverso ponti disolfuro.Quindi il ligando interagisce con dominio

extracellulare e provocherà attività catalitica dentro la cellula. L’esempio è

quello dell’insulina.

L’attività che esplicano questi recettori è TIROSIN-CHINASICA , vuol dire che il residuo fosforico

viene apposto sulla catena laterale della tirosina , quindi , la chinasi in presenza di ATP sposta il P

sull’OH della Tyr, formando la tyr fosforilandola.

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