Appunti Chimica Farmaceutica e Tossicologica 2

H

Sintesi nifedipina

La sintesi della nifedipina segue la classica sintesi secondo il metodo di Hantzsch.

Nel dettaglio una molecola di aldeide 2-nitrobenzoica viene fatta reagire con 2 molecole di

acetoacetato di metile (un β-chetoestere) in presenza di ammoniaca.

La prima reazione è una condensazione aldolica tra una molecola di aldeide 2-nitrobenzoica e una

di acetoacetato di metile.

In particolare la molecola di acetoacetato di metile presenta due idrogeni acidi in α ai due carbonili;

pertanto, in presenza di una base diluita come in questo caso l’ammoniaca, si ha la perdita di uno

dei due idrogeni acidi e formazione di un carbanione che attacca, nucleofilicamente, la funzione

aldeidica dell’aldeide 2-nitrobenzoica. Il carbanione è stabilizzato per risonanza con formazione

dello ione enolato. 303

Ancora, si ha la perdita dell’altro idrogeno acido con formazione di una seconda carica negativa che

-

chiude sul carbonio della vecchia funzione aldeica e fuoriuscita del un gruppo OH .

Si è formato così un doppio legame ed è stata persa una molecola d’acqua. Questa molecola appena

formatasi è un accettore di Michael.

Contemporaneamente alla condensazione aldolica, una seconda molecola di acetoacetato di metile

reagisce con ammoniaca, per dare prima un’immina che poi tautomerizza spontaneamente ad

enammina. Nel dettaglio l’ammoniaca attacca la funzione carbonilica con apertura del doppio

legame C=O e formazione della funzione alcolica. Di nuovo l’azoto riattacca tale carbonio con

fuoriuscita del gruppo OH e formazione di un doppio legame N=C: si è formata l’immina.

L’immina, spontaneamente, tautomerizza a enammina. In pratica l’idrogeno in evidenza viene perso

spontaneamente lasciando una carica negativa che chiude verso la funzione imminica con apertura

del doppio legame C=N e protonazione dell’azoto: si è formata l’enammina. 304

A questo punto l’enammina, una specie nucleofila grazie alla tautomeria dovuta al doppietto di

elettroni presenti sull’azoto, attacca l’accettore di Michael.

presente sull’azoto chiude sul carbonio insaturo comportando uno

In pratica il lone-pair

spostamento del doppio legame sul carbonio adiacente e facendo si che tale carbonio risulti

nucleofilo. Infatti, tale carbonio attacca il carbonio elettrofilo dell’accettore di Michael causando

uno spostamento di doppi legami che culmina con l’apertura del carbonile e formazione di una

negativa sull’ossigeno.

carica

Si è formato un nuovo legame C-C e le due molecole si sono condensate.

La carica negativa rimasta sull’ossigeno strappa il protone al carbonio compreso fra la funzione

imminica e quella carbonilica, lasciando una carica negativa che chiude verso la funzione imminica

causando l’apertura del doppio legame C=N e ripristino della funzione amminica.

Inoltre, il gruppo alcolico appena formatosi va in contro a tautomeria cheto-enolica ripristinando la

funzione carbonilica. 305

A questo punto la funzione amminica attacca la funzione carbonilica appena ripristinatasi.

In un primo momento l’azoto rimane carico positivamente, mentre l’ossigeno negativamente.

Tuttavia l’ossigeno ristabilisce la sua neutralità strappando un idrogeno all’azoto che a sua volta

ristabilisce la sua neutralità.

Infine, si assiste alla perdita spontanea di una molecola d’acqua che si forma dall’eliminazione

dell’idrogeno e dell’OH in evidenza. Da tale eliminazione si perviene ad un secondo doppio legame

e si assiste alla formazione della nifedipina. 306

per l’attività delle 1,4-diidropiridine

SAR: sono importanti diverse caratteristiche strutturali.

Un fenile sostituito al C4 ottimizza l’attività, poiché il gruppo fenilico viene accolto in una sacca

1)

lipofila, presente a livello del canale L del calcio e orientando il resto della molecola verso gli altri

siti di interazione. Anelli eteroatomici, come la piridina, producono simili effetti terapeutici ma non

si utilizzano per la tossicità osservata sugli animali.

Sostituzioni al C4 con piccoli gruppi alchilici non planari o cicloalchili decrementano l’attività.

La sostituzione sull’anello aromatico è importante sia per la dimensione che in rapporto alla

2)

natura degli effetti induttivi elettronici. Composti con sostituenti in orto o in meta posseggono

attività ottimale, mentre quelli non sostituiti o sostituiti in para mostrano un significativo

decremento dell’attività. Il fatto che tutte le

DHP in commercio abbiano sostituenti

elettronattrattori nelle posizioni orto e meta

non rappresenta una prerogativa assoluta;

infatti, composti con sostituenti

elettrondonatori nelle stesse posizioni

hanno esibito una buona attività.

L’importanza dei sostituenti in orto o in

meta è quella di fornire un ingombro sterico

sufficiente per la conformazione “chiave”

delle 1,4-DHP, cioè in modo tale che il

piano dell’anello aromatico sul C4 venga a

trovarsi perpendicolare al piano dell’anello

delle 1,4-DHP. Tale conformazione è

ritenuta essenziale per l’attività delle 1,4-

sempre in relazione all’accesso alla

DHP

tasca lipofila. La massima attività si osserva con il gruppo nitro elettronattrattore.

L’anello 1,4-diidropiridinico è fondamentale per l’attività. Sostituzioni sull’N in posizione 1, così

3)

come l’uso di sistemi anulari, come piperidine o piridine, riducono fortemente o aboliscono

addirittura l’attività.

Gruppi esterei nelle posizioni 3 e 5 ottimizzano l’attività. Altri gruppi elettronattrattori causano

4)

una diminuzione dell’attività antagonista e possono perciò mostrare attività agonista.

5) Qualora le funzioni esteree sul C3 e sul C5 non siano

identiche, il C in posizione 4 diventa chirale e la molecola

manifesta una stereoselettività fra gli enantiomeri. Inoltre, si

è dimostrato che le posizioni 3 e 5 dell’anello 1,4-

diidropiridinico non sono equivalenti. La struttura cristallina

ai raggi X della nifedipina ha mostrato che essa possiede il

carbonile in C3 sinplanare con il legame C2-C3, ma il

carbonile sul C5 risulta antiperiplanare con il legame C5-C6.

I composti asimmetrici hanno mostrato una maggiore

selettività per specifici vasi sanguigni e di conseguenza sono

stati i più studiati.

La nifedipina, la prima 1,4-DHP ad essere stata

commercializzata, è il solo composto simmetrico di questa

classe. sola eccezione dell’amlodipina, tutte le 1,4-DHP

6) Con la hanno sul C2 e sul C6 dei metili.

L’aumento dell’attività dell’amlodipina nei confronti della nifedipina suggerisce il fatto che il

recettore delle 1,4-DHP possa tollerare sostituenti di maggiori dimensioni su queste posizioni e che

quindi l’aumento dell’attività si possa ottenere con la modifica di tali gruppi. 307

La nifedipina è un derivato diidropiridinico che non somiglia

strutturalmente agli altri calcio antagonisti. Non è un nitrato

è essenziale per l’attività antianginosa.

ma il suo nitrogruppo

Nelle posizioni 2 e 6 dell’anello piridinico reca piccoli

sostituenti alchilici (metili) che influenzano la durata d’azione

della molecola. Le posizioni 3 e 5 recano esteri metilici

nell’organismo del farmaco.

importanti per la distribuzione

La nifedipina è l’unico calcio antagonista che non presenta un

centro chirale e ciò ne giustifica la commercializzazione come

molecola pura e non come miscela racemica, come nel caso

degli altri calcio antagonisti.

Abbiamo già descritto il comportamento dei calcio antagonisti a pH fisiologico; in particolare,

abbiamo detto che le 1,4-DHP sono non ionizzate a pH fisiologico. Vi sono due eccezioni a questo

comportamento: amlodipina e nicardipina contengono gruppi amminici basici sulla catena laterale

legata all’anello delle 1,4-DHP. Mentre l’anello diidropiridinico di questi composti a pH fisiologico

non sarà ionizzato, lo sarà invece l’ammina della catena laterale.

La nifedipina è un potente vasodilatatore ed è stato dimostrato che le sue formulazioni a rilascio

immediato possono causare, proprio per la brusca vasodilatazione, infarto del miocardio. Infatti, per

compensare l’effetto della vasodilatazione e la conseguente caduta di pressione, si attiva un

all’aumento del battito cardiaco. Tale meccanismo compensatorio

meccanismo riflesso che conduce

non si presenta con gli altri calcio antagonisti come il verapamil e il diltiazem. Ciò sembra dovuto

alla capacità di questi farmaci di bloccare la conduttanza al nodo atrioventricolare e alla

contemporanea incapacità di captare la caduta di pressione, tipica invece delle 1,4-DHP. La

nifedipina si utilizza preferenzialmente nei pazienti con angina da vasospasmo coronarico.

L’amlodipina è una molecola asimmetrica di seconda generazione sviluppata a partire dalla

molecola prototipo nifedipina. Come le altre DHP, essa ha una maggiore selettività per la

muscolatura liscia vasale rispetto al tessuto miocardico; inoltre, presenta un’emivita maggiore e

minori effetti inotropi negativi rispetto alla nifedipina. In posizione 4 presenta un fenile sostituito in

posizione orto con un atomo di cloro che esercita un effetto elettronattrattore, analogamente al

gruppo nitro della nifedipina.

L’amlodipina si utilizza nel trattamento dell’angina cronica e nel controllo dell’ipertensione

Sono note due combinazioni dell’amlodipina per il trattamento

primaria medio-moderata.

dell’ipertensione: con l’olmesartan (un sartano) e con l’atorvastatina, in particolare per soggetti con

ipercolesterolemia.

anch’essa è una molecola asimmetrica, è un potente vasodilatatore del sistema

La nicardipina,

vascolare sistemico, coronarico, cerebrale e renale ed è utilizzata nel trattamento dell’angina cronica

e dell’ipertensione media, moderata e severa. 308

Al gruppo delle fenilalchilammine appartiene il verapamil, mentre il diltiazem rientra nella

categoria delle benzotiazepine.

Entrambi hanno un’azione sia cardiaca che vascolare. Questi famarci hanno attività sia antiaritmica,

sia antianginosa che antipertensiva. Deprimono il network neuronale del cuore rallentando

l’automatismo del nodo S-A, prolungando la conduzione del nodo A-V e inibendo la contrattilità

del miocardio; inoltre riducono la resistenza vascolare periferica, prevenendo lo spasmo vascolare

coronarico.

Se la nifedipina e le altre 1,4 DHP inducono principalmente vasodilatazione, verapamil e diltiazem

hanno maggiori effetti sul