Chimica farmaceutica e tossicologica 2 - Appunti

ASPETTI STEREOCHIMICI

Vediamo gli aspetti stereochimici. Il gruppo in 3 è un centro chirale se lo vado a sostituire (la punta può stare

in su o in giù). Sono stati fatto studi, ad esempio, con gruppo metile > questa sostituzione non è favorevole

generalmente. L’attività principale risiede nell’enantiomero S in cui il gruppo metilico sta in posizione

equatoriale, così come nell’enantiomero R in cui tale gruppo sta sempre in posizione equatoriale. L’attività

consiste nella posizione equatoriale del sostituente. Anche se in tutti i casi l’attività diminuisce quindi non

trovo anello con metile in questa posizione. Si trova invece sostituzione in 3 con un gruppo OH, che mantiene

l’attività e lo posso derivatizzare. Anche l’OH può essere R o S, l’importante è che sia in posizione equatoriale.

Quando queste molecole sono in vivo, il ciclo si apre e si chiude continuamente quindi non avrebbe senso

andare a smistare gli enantiomeri > si somministra come enantiomero puro. Oxazepam > molecola con OH.

Si può derivatizzare OH con acido succinico. Le benzodiazepine sono poco idrosolubili (devono anche

attraversare la BEE). La derivatizzo per rendere disponibile la molecola a essere somministrata in gocce. La

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derivatizzo con un acido dicarbossilico che è l’acido succinico > con uno dei due gruppi acidi esterifico OH,

l’altro gruppo acido lo salifico in forma di sale sodico e questo permette la somministrazione in gocce.

Ottengo un emisuccinato perché faccio l’estere solo su uno dei due gruppi dell’acido succinico.

Es. Oxazepam-emi-succinato: non ho fatto l’estere su entrambi i gruppi dell’acido succinico e l’altra

estremità dell’OH dell’acido succinico può essere salificata e quindi la molecola diventa idrosolubile e può

essere somministrata in gocce. In vivo si idrolizza il gruppo estereo e si ristabilita la benzodiazepina. Le

benzodiazepine con gruppo OH sono consigliate per gli anziani perché, essendo escrete per glucurono

coniugazione è meno facile che diano fenomeni di accumulo considerando che le persone anziane hanno gli

enzimi microsomiali deficitari. Quindi si dice che sono usate favorevolmente negli anziani ma anche nei

bambini anche se questi non dovrebbero assumerle. Si usa nei bambini quando soffrono di enuresi.

Ripetizione>>

Se si considera la struttura della benzodiazepina si ha

coplanarità della porzione 1-2,4-5 con l’anello A ma il C in 3

può trovarsi con la punta verso l’alto o verso il basso perché

è un C sp3.

In posizione 3 l’unico sostituente che si può

inserire è un gruppo OH, come nell’oxazepam.

Infatti, quando si mette anche solo un piccolo

sostituente tipo il metile l’attività diminuisce;

ecco perché non ci sono delle benzodiazepine

così sostituite. Mettendo un metile in 3 si forma

un centro chirale quindi si ottengono la

configurazione R e S. Dato che la punta si può

mettere sia in basso che in alto, si possono avere

poi due forme, cioè il metile in assiale o in

equatoriale sia nell’S che nell’R. La

stereochimica non è fondamentale ma la

conformazione preferita è quella dove il metile è

in posizione equatoriale, questo vale per

entrambi gli enantiomeri.

Quando è presente un OH anche esso può

assumere la posizione assiale ed equatoriale. In

questo caso non è importante smistare gli

enantiomeri (ad esempio nell’oxazepam) perché

il C aminalico (si tratta di una carbinolammina) in

vivo si apre e si chiude continuamente. La forma

aperta è quella del gruppo amminico e

dell’aldeide; quindi, quando poi si chiude (o da sotto o da sopra) è in continuo equilibrio con la forma aperta.

Ecco perché non ha senso separare gli enantiomeri, in quanto in vivo racemizza.

METABOLISMO ED ESCREZIONE

Le benzodiazepine hanno tantissimi metaboliti perché ogni via metabolica può combinare due vie.

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È importante che non si accumulino. Diazepam: demetilazione del

diazepam (metile in 1) porta alla

formazione di un metabolita

attivo perché ho un NHCO non

sostituito. L’ossidrilazione della

benzodiazepina ne mantiene

l’attività; la glucurono

coniugazione fa perdere l’attività

ed è il modo con cui la maggior

parte delle benzodiazepine sono

escrete.

Triazolam, con anello

metiltriazolico in 2. Il metile

viene ossidrilato, aumenta idrofilia della molecola che mantiene l’attività. La glucurono coniugazione avviene

principalmente grazie all’OH inserito nella posizione 5 del gruppo triazolico.

Se abbiamo l’N-ossido del clordiazepossido quell’N-ossido viene ridotto. Se ho il nitro gruppo in 7 (nel

Roipnol) anche questo subisce riduzione. Si può avere l’ossidrilazione dell’anello in posizione 5 e altri gruppi

che possono essere inseriti sono in posizione 3. Se abbiamo la funzione dell’N-ossido, come nel

clordiazepossido, anche questa viene ridotta. Alcuni metaboliti diventano inattivi, come l’apertura dell’anello

dell’ammide, mentre altri sono attivi.

Il metabolismo delle benzodiazepine permette di classificarle in base alla durata d’azione in benzo. a:

- Rapida durata d’azione

- Media durata d’azione

- Lunga durata d’azione, usate negli stati d’ansia e come anticonvulsivanti

Ad esempio, alcune benzodiazepine, come il clordiazepossido o il lorazepam e ossazepam, sono usati

prevalentemente avendo un’azione media come ansiolitici. Il lorazepam e l’ossazepam però sono usati

soprattutto nelle persone anziane e infatti hanno l’OH. Inoltre, così si evitano interazioni con altri farmaci.

TRIAZOLAM

Anche il triazolam, che ha l’anello metiltriazolico, dà origine ad ulteriori metaboliti. Si può avere

l’ossidrilazione del CH3 che mantiene l’attività della molecola. Poi questo OH è un centro di metabolismo di

fase 2, cioè di glucuronoconiugazione, quindi avviene l’inattivazione della molecola.

Talvolta in molte delle benzodiazepine c’è

un gruppo nitro che viene ridotto a NH2

durante il metabolismo

Un altro aspetto importante dei derivati

con l’OH, è che questo può essere utile

per derivatizzare le benzodiazepine. In

alcuni casi vengono formulate in forma di

emisuccinato. Cioè, si prende un acido

bicarbossilico e una funzione acida serve per esterificare l’OH (per esempio del lorazepam o oxazepam);

quindi, solamente uno dei due gruppi carbossilici viene esterificato. Mentre l’altra funzione viene salificata in

forma di sale sodico. Questo permette una migliore solubilizzazione della benzodiazepina in soluzione

acquosa. Poi in vivo le esterasi ematiche liberano l’estere quindi si ripristina il gruppo alcolico e la

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benzodiazepina attiva. È detto emisuccinato perché solo con uno dei due gruppi carbossilici della molecola

si fa l’estere, l’altro serve per la salificazione.

Farmaci a corta durata d’azione:

- Triazolam e midazolam hanno una emivita breve e sono quelli usati nell’anestesia di base, ad

esempio, per gli esami endoscopici.

- Il flumazenil è l’antagonista usato in overdose.

- L’unica benzodiazepina che ha un bioisostero nell’anello A, ossia un bromo-tiofene, è il brotizolam.

Questo assomiglia al triazolam ma in questa posizione (non dice quale) al posto dell’anello benzenico

c’è un anello bromotiofenico. È un bioisostero perchè in pos7 abbiamo sempre un sostituente

alogeno. 357

SINTESI CLORDIAZEPOSSIDO

La sintesi dell’anello di base delle benzodiazepine si riprende uguale in tutte le sintesi.

La sintesi del clordiazepossido inizia con la formazione dell’anello benzodiazepinico. Questo si forma

attraverso una reazione inaspettata, dato che l’obiettivo originale era eseguire una reazione di sostituzione in

catena laterale su un alogenuro alchilico con una metilammina. Invece, si è verificato un allargamento

dell’anello chinazolinico, che è diventato benzodiazepinico.

1. Parto da cloruro di benzoile e anilina, sostituita in modo da avere il sostituente opportuno in 7 > uso

la para-cloroanilina. Faccio un’acilazione di Friedel Crafts con cloruro di zinco come acido di Lewis.

Avrò anche l’ammidazione. Ho sia la sostituzione elettrofila aromatica del cloruro di benzoile e sul

gruppo anilinico si formerà la corrispondente ammide. Questa reazione si fa in eccesso di anilina.

Quindi la reazione non si ferma, ma la cloroanilina in eccesso reagisce con il carbonile del

benzofenone che si è formato e dà la corrispondente carbinolammina. Il gruppo NH dà un ulteriore

attacco sul carbonile e quindi per disidratazione si ottiene un intermedio che in ambiente acido si

rompe nella posizione imminica e nella posizione carbinolamminica, rispristinando il gruppo

amminico e il benzofenone. Ottengo il 2-ammino-5-clorobenzofenone. Questo è il nucleo di base di

tutte le benzodiazepine da cui partono tutte le rispettive sintesi. Si parte dall’opportuna anilina.

2. Faccio reagire il carbonile con idrossilammina e ottengo la corrispondente ossima.

3. Faccio una reazione con un composto bifunzionalizzato che è il cloroacetilcloruro. Questo dà la

reazione di ammidazione, più favorita della reazione di sostituzione nucleofila sulla porzione

alchilica. Si forma l’ammide che è funzionalizzata.

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4. In ambiente acido, che serve ad attivare quel carbonile, l’azoto attacca il carbonile, si chiude l’anello.

Ho formato la chinazolina N-ossido con il clorometile in catena laterale.

5. Adesso faccio la reazione con la metilammina, che lega il C dell’anello chinazolin N-ossido perché

quella posizione è resa più reattiva dall’adiacente carica (+) dell’N e anche dalla presenza del cloro.

6. Ho l’intermedio con NHCH3. L’azoto attacca l’alogenuro alchilico ampliando l’anello.

Ripetizione>>

La prima reazione è contemporaneamente una reazione di ammidazione e acilazione di Friedel-Craft in cui si

parte da un’anilina opportunamente sostituita che reagisce con il cloruro di benzoile. Questa reazione si fa in

ambiente di acido di Lewis e si usa lo zinco cloruro. Oltre ad avere la reazione di ammidazione con cui formo

l’anilide, abbiamo anche l’attacco dello ione benzilonio che si ottiene grazie alla presenza dell’acido di Lewis

sull’anello aromatico e si forma quindi il benzofenone.

Si lavora in eccesso dell’anilina (paracloroanilina), che attacca il carbonile del benzofenone dando origine