Appunti Biochimica delle trasformazioni alimentari

FERRO: ASSUNZIONE, TRASPORTO ED OMEOSTASI

Un essere umano adulto contiene circa 3-4g di ferro, questo lo rende il metallo più abbondante dell'organismo. Il ferro è distribuito in questo modo:

• Emoglobina: 66%
• Mioglobina: 10%
• Ferritina: 23%
• Enzimi, trasportatori e redox: <1%

Nelle cellule non c'è ferro libero questo perché il Fe è una specie+2 estremamente pericolosa, in presenza di ossigeno genera infatti le reazioni di fenton. Queste reazioni utilizzano il ferro per generare specie reattive dell'ossigeno.

Fe + O2 → Fe +O2+ +3

2Fe + H2O2 → 2Fe + H2O + OH2+ +3

2Fe + H2O2 → 2Fe + H2O + HOOH3+ +3

Come si può notare dall'ultima reazione anche il Fe è in grado di reagire con l'acqua ossigenata per generare il radicale perossido.

Le stesse reazioni sono possibili anche in presenza di ione rameoso e per questa ragione anch'esso non è presente in forma libera nella cellula.

115Biochimica

ROS si formano durante la riossidazione di FADH nel ciclo catalitico delle ossidasi flaviniche (come, ad esempio, la xantina ossidasi).

Infine, i ROS si formano anche per esposizione a radiazioni ionizzanti, come i raggi gamma, a seguito della rottura omolitica di una molecola d'acqua.

In ultimo, il ferro non può essere lasciato libero all'interno delle cellule a causa del suo bassissimo prodotto di solubilità.

La quantità di ferro disponibile, in forma più o meno di facile accessibilità, deve essere limitata poiché questo è uno dei meccanismi con cui l'organismo umano si difende dai patogeni. Sequestrando ferro, l'organismo è in grado di non renderlo disponibile per i simbionti volontari o involontari.

Omeostasi del ferro

L'assorbimento è strettamente controllato, vengono assunti circa 1-2mg di ferro al giorno. Il ferro viene perso attraverso l'esfoliazione della pelle e il sanguinamento.

perdita di ferro non è correlata a quanto ne è presente nel corpo, la perdita non è regolata.

Solitamente con la dieta viene introdotta una quantità di ferro di 10-20mg al giorno, di questi solo 1-2mg vengono assorbiti ed equivalgono, grossomodo, alla quantità persa.

Il ferro viene trasportato da proteine specializzate e depositato in altre proteine specializzate.

L'assorbimento del ferro avviene a livello duodenale e successivamente nel metabolismo tenue. Il ferro presente negli alimenti può essere assorbito solo in forma ferrosa ma negli alimenti è presente quasi sempre in forma ferrica. A livello di lume intestinale avviene la riduzione del ferro ferrico a ferroso in un processo a cui partecipa l'acido ascorbico e che coinvolge un particolare citocromo presente sulla superficie delle cellule intestinali.

Il ferro entra in simporto con degli ioni H grazie ad un trasportatore che si chiama DMT, è molto complesso e comprende

12 domini strutturali. Il DMT si occupa del trasporto di altri metalli come zinco, manganese, cobalto e rame perché siano nello stato di ossidazione +2. Quando il ferro entra nella cellula questa cerca di ridurne il più possibile la reattività. Per far ciò viene complessato da una serie di piccole molecole presenti nella cellula, questo fenomeno ne limita al massimo la reattività.

I tre leganti più frequenti sono:

• L'acido gluconico - Richiede più gruppi carbossilati ed i suoi ossidrili per chelare il ferro
• L'acido citrico - Utilizza i suoi carbossili
• L'acido lipoico - Lega il ferro grazie alle sue funzioni tioliche

Questo ferro cellulare non legato a proteine viene definito "labile iron pool". Piccole molecole organiche come la desferossiammina sono utilizzate dai batteri per veicolare il ferro. La desferossiammina è un farmaco che viene utilizzato per trattare tutte le situazioni in cui ci sono

Esportazione del ferro dagli enterociti

La fuoriuscita del ferro dall'enterocita parte dalla ferroportina, un trasportatore specifico per il ferro. La ferroportina porta fuori dall'enterocita Fe²⁺ che viene rapidissimamente ossidato a Fe³⁺. L'ossidazione viene attuata da due proteine di membrana:

• Efestina: proteine fissata sulla membrana
• Ceruloplasmina: è un sistema di "ridondanza", questa proteina contiene rame ed ha un caratteristico colore azzurro. Questa proteina si trova nel sangue.

A questo punto ho una specie tecnicamente insolubile nel sangue, per evitare precipitazioni il ferro viene legato ad un trasportatore, la transferrina. La transferrina è una proteina bilobata e quindi in grado di legare due ioni

ferro trivalente aiutandosi con una molecola di bicarbonato. Nel circolo ematico, quindi, tutto il ferro presente è ancorato alla transferrina. L'esportazione del ferro è regolata da un piccolo ormone peptidico, molto rigido perché ricco di cisteine e con una lieve attività antimicrobica, l'epcidina. L'epcidina viene prodotta a livello epatico sotto controllo di altri ormoni e di un sistema molto complesso in grado di "sentire" la concentrazione di ferro presente nel sangue. Se non c'è ferro in circolazione non viene prodotta, se c'è troppo ferro viene prodotta a livello di epatocita epcidina. L'epcidina è, quindi, un regolatore negativo dell'esportazione del ferro dalla cellula intestinale verso il flusso ematico. La regolazione della produzione di epcidina funziona in un modo molto complicato. Il "sensore di ferro" è la lipocalina (assomiglia molto alla b-lattoglobulina)

La lipocalina cattura il ferro. In risposta al fatto che la lipocalina abbia o meno il ferro associato vi è o meno la produzione di epcidina. L'epcidina arrivata sull'epitelio dell'enterocita si lega alla ferroportina, questo le consente di venir internalizzata in una membrana, finire in un endosoma e venir degradata. Quindi l'epcidina agisce portando alla degradazione della ferroportina. Non va quindi a regolare l'espressione genica ma demolendo la proteina esportatrice di ferro.

Trasporto del ferro alle cellule

L'importazione del ferro all'interno della cellula è gestita da un sistema formato da due proteine che compongono il recettore della transferrina.

Il protagonista del trasporto a livello plasmatico è la transferrina:

• È una proteina glicosilata
• Mantiene la capacità di legare il ferro anche se viene parzialmente degradata per proteolisi
• Ha due siti di legame indipendenti per il ferro
• Ha una struttura

bilobata- Sequestra il ferro ed ha quindi attività batteriostatica

Il ferro all'interno della transferrina è coordinato a due tirosine, un'aspartato ed un'istidina. Vi è un quinto elemento coordinante, il bicarbonato che completa la sfera di coordinazione.

La transferrina è abbondantissima nel latte, viene secreta per assicurare un adeguato rifornimento di ferro.

La lattoferrina sottoposta a proteolisi può dare origine alla lattoferricina, molecola molto studiata per le sue attività: antimicrobiche, antinfiammatorie, immunomodulatorie, antitumorali e stimolanti della crescita ossea (queste ultime ancora non completamente certe).

Esistono due differenti recettori: il TFR1 ubiquitario e il TFR2 espressa soltanto a livello epatico poiché è dove il ferro viene stoccato. (TFR: transferrin-receptor)

Il TFR1 è un omodimero con una grossa porzione che sporge al di fuori della cellula, all'interno del citoplasma vi è

Una piccola porzione con dominio N terminale. La transferrina viene legata ai TRF soltanto se nella struttura della stessa è presente ferro. Questo poiché la presenza del ferro induce nella proteina transferrina delle modificazioni a livello del dominio strutturale, che espongono le regioni riconosciute dalle TFR.

La TFR lega una molecola di transferrina satura di ferro per ciascuno dei monomeri, questo induce una modificazione strutturale che porta alla formazione di una fossa ricoperta di clatrina. Ovvero, un'invaginazione della membrana cellulare stabilizzata dalla presenza di questa proteina strutturale (la clatrina). Questa invaginazione porta a formare delle vescichette in cui sono presenti i TFR legati alla transferrina e altre proteine di membrana, tra cui i trasportatori dei metalli bivalenti.

Questa vescichetta viene chiusa formando un endosoma, questo "rovescia" la direzione del trasportatore dei metalli bivalenti. Trasporterà dall'interno.

dellavescichetta all'esterno. Gli endosomi cosi formati si fondono con quelli del reticolo endosomiale, dove sono presenti delle pompe protoniche che acidificano l'interno della vescichetta. È un processo che consuma ATP per "pompare" i protoni contro gradiente. A queste condizioni di pH il bicarbonato cambia stato di protonazione, questo permette il rilascio del ferro dalla transferrina. Il ferro staccato come Fe3+ viene ridotto a Fe2+ da una ferro reduttasi, o da componenti chelanti con capacità riducente (ex. Acido lipoico), e viene esportato dal trasportatore dei metalli bivalenti nel