Applicazioni cliniche delle biotecnologie mediche

AB MONOCLONALE CONTRO IL FAS LIGAND

La proprietà intellettuale si materializza in un brevetto e da diritti che sono territoriali e limitati nel tempo. La protezione data dal brevetto si aggira intorno ai 20 anni. Serve a promuovere l'innovazione per dare al ricercatore la spinta a creare prodotti da immettere nel mercato, questo è alla base della ricerca farmaceutica. Di un farmaco bisogna tenere in conto la via di somministrazione, l'efficacia, la sicurezza. Differenza tra prevalenza e incidenza: incidenza è il numero di nuovi casi all'anno mentre prevalenza è il numero di malati attuali. Pemfigo volgare è più prevalente del foliaceo. Le cellule nel pemfigo presentano caratteristiche di cellule apoptotiche. Scoprono 3 cose: 1. Trovano alti livelli di Fas ligand nel siero dei pazienti con pemfigo 2. PVIgG sono in grado di aumentare sia il messaggero che la proteina Fas 3. Il Fas receptor era aumentato nelle lesioni Questa patologia non aveva trattamenti che si

Potevano definire efficaci, sia perché essendo patologia rara si investe poco sia perché trattamenti sono per lo più fatti con steroidi o immunosoppressori che però danno numerosi effetti collaterali. Paziente che muore di pemfigo poteva avere aspettativa di vita lunga ma morire per effetti collaterali.

Drug development process: Devo identificare target, validarlo con modelli sperimentali a disposizione in laboratorio e letteratura. Infine devo fare lead identification ossia seleziono 1 o 2 composti chimici che siano sufficientemente in relazione con struttura e finalità, che siano somministrabili, che abbiano effetti in modelli in vivo e in vitro che non abbiano troppe problematiche di sicurezza e che siano brevettabili. Dopodiché devo fare la optimisation, fase che rende il composto il più utilizzabile possibile dal punto di vista farmacologico.

ODD: status che viene assegnato a un farmaco che ha un possibile utilizzo per una malattia rara.

C'è un registro dei farmaci orfani. Viene definito orfano quando:

• Prevalenza in EU è inferiore a 5-10 mila
• Criteria:
  • treatment, prevention or diagnosis of a disease that is life-threatening or chronically debilitating;
  • the prevalence of the condition in the EU must not be more than 5 in 10,000;
  • no satisfactory method of diagnosis, prevention or treatment of the condition exists.

Ottenuta la ODD ho dei benefit importanti come:

• Protocol assistance: da indicazioni, consigli sulle fasi cliniche, pre-cliniche del farmaco, es. quanti pazienti usare.
• Ritorno economico:
  1. Esclusività di mercato
  2. Riduzione delle tasse

Maggiormente supervisionato dall'EMA rispetto a un farmaco non normale.

Le guidelines servono a prevenire la replicazione di clinical trials sull'efficacia, sicurezza, qualità e multidisciplinari.

Per validare il target hanno studiato il ruolo del fas ligand sul pemfigo, hanno visto che FasL cliva dsg1 e 3, se aggiungo Ac non ho più degradazione.

effetto acantolitico viene a meno, stessa cosa se aggiungo Ac a siero dei pazienti in vitro. Poi sono passati al modello in vivo, esiste un modello in cui si iniettano Ig patogenetiche in topi appena nati e dopo 24 si sviluppa acantolisi, anche in questo aumenta fas ligand tra 1 e 3 h, la forma di fas ligand glicosilata è quella funzionalmente attiva. Hanno preso topi mutati dove non era presente il sito di riconoscimento delle metalloproteasi (topi deltaS) quindi fas ligand era prodotto ma non clivato e topi mutati in cui mancava la regione terminale del fas ligand detti deltaM. I topi deltaS non hanno fas ligand solubile mentre i M non hanno quelli di membrana. Iniettando in questi animali le IgG patogenetiche, si vede classica rete di deposizione in tutti e 3 gli animali ma bolle si hanno solo nel wt e nei deltaM ma non in quelli che mancano del fas ligand solubile. Quindi è stata fatta una lead selection scegliendo l'Ac più efficace nel legare i fas ligand.

solubile. Hanno condotti studi di farmacologia non clinica (non-clinical pharmacology) nel modello in vivo, si iniettano le PVIgG in associazione con Ac neutralizzanti il fas ligande si vede che ha una certa cinetica ma se Ac viene iniettato 3 ore dopo si ha una completa inibizione della formazione della bolla. Abbiamo anche una completa inibizione della morte cellulare a livello della pelle.

È stata poi fatta una dose selection, sono partiti da dose molto alta e sono andati a ridurre in modo scalare la q di Ac, si vede che l’effetto è dose dipendente, fino a 10 um si ha inibizione.

Deposizione del brevetto

Elementi chiave devono essere la novità, step pratici, deve essere utile e sufficientemente descritto. Nei claims io scrivo lo scopo e tutto ciò che non viene scritto nei claims non viene protetto. Devo determinare brevetto il più presto possibile, tenendo conto della prior art. La patent application è composta da diversi step, dura circa 30 mesi.

Dalla data di partenza (detta priority date). Dopo aver depositato il brevetto in applicazione internazionale (PTC) devo scegliere in quali paesi voglio chiedere brevetto, e avrò dei report.

Quindi hanno individuato fas ligand come target, hanno capito che quello coinvolto nella patogenesi era quello solubile, hanno scelto di usare un Ac contro il fas ligand per curare pemfigo. Questo è stato il primo farmaco orfano per il pemfigo.

STORIA DELLA PSORIASI

Colpisce il 2-3% della pop, si conosce tutto di questa malattia tranne l'Ag, è stata studiata in ogni suo aspetto. 125 milioni di persone nel mondo hanno la psoriasi, 7.5 milioni di americani. Nel 10-30% dei casi si ha sviluppo di artrite psoriasica. È una malattia multigenica scatenata da fattori ambientali, sistema immunitario contribuisce a alterare i cheratinociti o secondo altri cheratinociti sono già alterati quando sistema immunitario rilascia citochine ma comunque sistema immunitario ha un suo.

ruolo. La parola psoriasi deriva da psora che significa prurito in greco, è stata usato per la prima volta da Galeno per descrivere una patologia tipo la nostra dermatite seborroica. Nei primi anni d.c. Celso ha descritto in un trattato di medicina la psoriasi, diceva che divideva varie forme di psoriasi, il secondo tipo aveva papule rosse con squame e variava a seconda delle stagioni, questo veniva chiamato rùbrica. In un trattato delle malattie cutanee di Plenk del 1700 compare la sezione psoriasi e scabbia. Nel 19° secolo Robert William riutilizza il termine psoriasi e da una chiara descrizione ma la mette sempre nel capitolo della lebbra, la chiamava psora lebbrosa. Il primo a separare la lebbra dalla psoriasi è stato un tedesco (Rayer) nel 19° secolo, successivamente von hebra ha eliminato la parola lebbra e l'ha sostituito con termine psoriasi, capisce il fenomeno ereditario e descrive fenomeno di Koebner. La storia ci racconta che gli egizi sapevano che

UV potevano migliorare questapatologia e i bagni con sali alleviare il prurito.

FARMACI NEGLI ANNIArsenico: Usato come medicinale fin dall'epoca di Ippocrate

Fowler's solution: - Preparato medicinale colorato e saporitoGirdlestone fu il primo ad usare l'arsenico nelle malattie della pelle, tra cui lapsoriasiPillole asiatiche di Parke-Davis - Triossido arsenico & pepe nero - Usate finoal 1950Mercurio: ha azione batteriostatica quindi veniva usata per trattareinfezioni inizialmente ma poi si è visto aver azione benefica anche neipazienti con psoriasi.Ditranolo: Inizialmente estratto dall'albero di araroba (goa powder).Principio attivo crisarobina (acido chrisofanico).85% di crisarobina unita aacqua, aceto o succo di lime in una pasta unita a grasso in unguentomolto irritante.Si passa a antralina (cignolina, ditranolo) 0.1-0.2% in pasta LassarParaffina 5%Acido salicilico 0.2%Bendaggio di 8 hCatrame 2% + UV

artificiali coniugati UV con ditranolo, catrame, sostanze fotosensibili e soprattutto con acido 8 metossi psoralenico, quest'ultima è detta PUVAterapia. Ora si usa molto terapia con UV a 311 nm guarisce psoriasi in modo efficace

Anti-metaboliti: Metotrexato

Retinoidi: derivati da vit A

Corticosteroidi

Ciclosporina: farmaco sistemico più utilizzato soprattutto dopo trapianti.

Vitamina D3: effetto cheratolitico e riduce proliferazione

Al giorno d'oggi

Se noi eliminiamo i due farmaci sistemici tradizionali (metrotexate e ciclosporina) sono nati tutta una serie di farmaci biologici perché hanno un target di malattia preciso che agisce nel meccanismo della patologia. Inizialmente ci si è concentrati sui linfo T, poi si è concentrati sui farmaci anti-TNFα che è una citochina chiave nella patogenesi dellapsoriasi e sono i farmaci più utilizzati.

Gli anti-TNF alfa sono i più utilizzati. l'IL12 e

l'efficacia può essere mantenuta nel tempo. Tuttavia, è importante sottolineare che l'uso di farmaci biologici deve essere attentamente valutato dal medico e monitorato nel tempo per minimizzare eventuali effetti collaterali.

Dare sollievo perché pazienti alto tasso suicidio e depressione. Medical need: significa che la malattia ha ancora molto bisogno di cure. Sono insoddisfatti dei loro trattamenti e questo spinge i ricercatori a fare di più. Ci sono farmaci iniettabili, farmaci per via orale, e poi trattamenti topici. L'unico farmaco contro l'IL-17 approvato per adesso è il xecukinumab. I biosimilari avranno accesso a molti più pazienti. Con i farmaci biologici i pazienti devono utilizzarli 1 o 2 volte a settimana.

NEUROTROFINESono un gruppo di molecole del sistema nervoso e sono una famiglia di proteine simili sia dal punto di vista funzionale che strutturale. Quello più famoso è il NGF sopravvivenza e diff neuroni. Svolgono la loro attività attraverso due tipi di recettori transmembrana che sono ad alta affinità e si chiamano TrK mediano differ