Antidepressivi

Neurobiologia: L'ipotesi monoaminergica

L'ipotesi monoaminergica classica, definita monoaminergica, suggerisce che la depressione è direttamente correlabile ad un ridotto funzionamento della neurotrasmissione serotoninergica, noradrenergica ed dopaminergica. La noradrenalina è coinvolta nella concentrazione e la serotonina nell'ideazione e nell'attenzione, mentre la dopamina nell'euforia e il controllo delle attività psicomotorie. I farmaci antidepressivi di cui disponiamo attualmente vanno infatti ad agire su questi sistemi, andando a validare ulteriormente questa teoria.

Si sono studiati quindi alcuni farmaci, come la reserpina, un farmaco che inibisce la noradrenalina e la serotonina e che in modelli animali si è visto indurre una diminuzione dell'umore in pazienti depressi.

Noradrenalina, adrenalina e dopamina provengono tutte dalla stessa via biosintetica, a partire dalla tirosina, mentre la serotonina viene sintetizzata a partire dal triptofano.

L-triptofano

viene trasformato in L-5-idrossi-triptofano dalla triptofano idrossilasi;
L’L-5-idrossi-triptofano2. viene trasformato in 5-idrossi-triptamina (5-HT), ossia la serotonina, dalla decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici.
L’inattivazione della serotonina, invece, prevede le seguenti fasi:

1. La serotonina viene attaccata dalle 5-HT N-acetilasi o dalle MAO-B (MonoAmino Ossidasi), che la trasformano in 5-idrossindolo acetaldeide;
2. La 5-idrossindolo acetaldeide viene poi attaccata da un’aldeide deidrogenasi, che la trasforma in acido 5-idroindolacetico, o da un’aldeide reduttasi, che la trasforma in 5-idrossi-triptofolo.

Qui in basso sono visibili le principali proiezioni noradrenergiche, serotoninergiche e dopaminergiche:
La noradrenalina è dotata di proiezioni sia discendenti che ascendenti. Le proiezioni ascendenti originano principalmente da locus coeruleus e si portano a numerose regioni coinvolte, ad esempio, nel risveglio, nelle

facoltà cognitive. Le proiezioni discendenti si portano invece al midollo spinale e regolano le vie del dolore.

Legenda:

• PFC = corteccia pre-frontale
• BF = prosencefalo basale
• Sr = nucleo striato
• NA = nucleus accumbens
• T = talamo
• HY = ipotalamo
• A = amigdala
• H = ippocampo
• NT = tronco encefalico
• SC = midollo spinale
• C = cervelletto

Come la noradrenalina, la serotonina è dotata di proiezioni sia ascendenti che discendenti. Le proiezioni ascendenti originano nel tronco encefalico e si distribuiscono approssimativamente alle stesse regioni di quelle noradrenergiche, con proiezioni aggiuntive al corpo striato e al nucleus accumbens. Queste proiezioni sono probabilmente coinvolte nella regolazione dell’umore, nell’ansia e il sonno. Le proiezioni serotoninergiche discendenti si estendono invece lungo il tronco encefalico e il midollo spinale e sono coinvolte nella regolazione degli stimoli dolorosi.

La dopamina dispone di proiezioni ascendenti largamente diffuse, che

originanosoprattutto dall'area tegmentale ventrale e dallaprevalentemente dal tronco encefalico,e si estendono, passando per l'ipotalamo, alla corteccia pre-frontale,substantia nigra alprosencefalo, al nucleo striato, al nucleus accumbens. La trasmissione dopaminergica èassociata al movimento, al piacere, alla ricompensa e allo sviluppo di psicosi. Ci sono inoltredelle proiezioni dirette verso il talamo, che vanno a costituire il sistema dopaminergico talamico,probabilmente implicato nel ciclo sonno-veglia.Ipotesi cellulare e molecolare della depressione. Questa ipotesi nasce dal fatto che ifarmaci antidepressivi non hanno effetto immediato, ma sono necessarie dalle 6 alle 8settimane per osservare un miglioramento della condizione depressiva, nonostante il farmacoraggiunga immediatamente la sinapsi. Questo perché la maggiore disponibilità delneurotrasmettitore, determinata dal farmaco, comporta delle modifiche di eventi regolatoriintraneuronali che

richiedono una certa temporalità per essere attuati, paragonabile allalatenza necessaria per osservare il beneficio terapeutico. Questi eventi comprendono:

Cambiamenti nell'espressione e nell'attività dei recettori;

Attivazione di proteinchinasi specifiche intracellulari;

Cambiamenti nell'espressione genica di fattori di trascrizione e di fattoric. neurotrofici.

Nel corso della terapia antidepressiva, un numero sempre maggiore di recettori legati al proprio neurotrasmettitore verrà internalizzato, e diminuirà quindi il numero complessivo dei recettori presenti sulla superficie postsinaptica.

Pertanto, se l'adattamento comporta una riduzione dei recettori post-sinaptici, a cui consegue il miglioramento clinico, si può pensare che la causa della depressione non sia una riduzione delle monoamine, ma piuttosto un'eccessiva sensibilità del sistema postsinaptico alle monoamine.

La depressione patologica sembra essere legata a

utilizzando diversi meccanismi di azione. Alcuni dei principali sono: - Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): questi farmaci agiscono bloccando la ricaptazione della serotonina nel cervello, aumentando così la disponibilità di questo neurotrasmettitore. Esempi di SSRI includono fluoxetina, sertralina e escitalopram. - Inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI): questi farmaci agiscono bloccando sia la ricaptazione della serotonina che della noradrenalina. Esempi di SNRI includono venlafaxina e duloxetina. - Inibitori della monoamino ossidasi (IMAO): questi farmaci agiscono inibendo l'enzima monoamino ossidasi, che degrada i neurotrasmettitori come la serotonina, la noradrenalina e la dopamina. Esempi di IMAO includono fenelzina e moclobemide. - Agonisti dei recettori della serotonina: questi farmaci agiscono stimolando direttamente i recettori della serotonina nel cervello. Esempi di agonisti dei recettori della serotonina includono buspirone e trazodone. - Modulatori del sistema del neurotrasmettitore glutammato: questi farmaci agiscono modulando il sistema del neurotrasmettitore glutammato nel cervello. Esempi di modulatori del glutammato includono ketamina e esketamina. È importante sottolineare che l'efficacia degli antidepressivi può variare da individuo a individuo e che possono essere necessarie diverse settimane di trattamento per ottenere un effetto terapeutico completo. Inoltre, è fondamentale seguire le indicazioni del medico e non interrompere improvvisamente la terapia antidepressiva senza consultarlo.soprattutto sul sistema serotoninergico e noradrenergico (meno sul sistema dopaminergico). Di seguito sono riportate le principali categorie di farmaci in commercio.

Inibitori delle MonoAminoOssida si (IMAO) 1951 si osservò che l'iproniazide, un derivato dell'isoniazide, usata per il trattamento della tubercolosi, aveva effetti positivi sul tono dell'umore. Nel 1952, Zellere e collaboratori dimostrarono che l'iproniazide, a differenza dell'isoniazide, era in grado di inibire gli enzimi MAO.

Le MAO sono enzimi che catalizzano la deaminazione ossidativa di diverse monoamine come serotonina e istamina e catecolamine come dopamina, noradrenalina e adrenalina, convertendole nelle corrispondenti aldeidi. Si trovano a livello intracellulare, associate alla membrana mitocondriale esterna dei terminali nervosi, del fegato e di altri organi.

Sono presenti due isoforme di MAO:

• MAO-A, localizzate nel cervello, nel fegato, nella placenta e nella

cute;

• MAO-B, localizzate ad esempio nel cervello e sulle piastrine.

La funzione fisiologica delle MAO dei tessuti periferici (fegato, polmone, placenta) è quella di proteggere l'organismo dalle amine esogene presenti nel sangue, introdotte ad esempio con la dieta, che entrerebbero in competizione con i neurotrasmettitori endogeni.

Le MAO-A hanno come substrati specifici la serotonina e la noradrenalina, mentre le MAO-B hanno maggiore specificità per la feniletilamina e la benzilamina. Sono invece substrati non specifici delle MAO la dopamina e la tiramina.

Gli inibitori delle MAO, impedendo agli enzimi di svolgere la loro azione degradativa, determinano un aumento della concentrazione delle monoamine nello spazio sinaptico.

Classificazione

Gli inibitori delle MAO possono essere distinti in:

• Irreversibili: non hanno selettività, per cui si legano sia alle MAO-A che alle MAO-B. Sono generalmente poco utilizzati per l'elevato rischio di effetti avversi anche gravi.

Comprendono: - Idrazine: - Fenelzina - Iproniazide - Propargilamine: - Pargilina - Clorgilina - Selegilina - Ciclopropilamine: - Tranilcipromina, in Italia commercializzata associata a un neurolettico con il nome di Parnate®. In Italia, oltre al Parnate®, è commercializzata anche la Modalina, con il nome di Parmodalin®, un inibitore non selettivo irreversibile (trifluoroperazina cloridrato). Reversibili (RIMA): sono inibitori selettivi delle MAO-A. Il principale rappresentante di questa categoria è la moclobemide, commercializzata come Aurorix®. Questo si lega in modo reversibile all'enzima, per circa 3 ore. Può causare crisi ipertensiva, con un rischio minore rispetto alle forme irreversibili, in seguito a ingestione di tiramina. Ha bassa affinità per i recettori colinergici, per gli H istaminergici e gli 1α adrenergici (differentemente da altri antidepressivi, come quelli triciclici, che in virtù di questa affinità).

possono determinare effetti avversi). La tiramina è un'ammina derivata dalla tirosina per decarbossilazione ossidativa. Sono alimenti ricchi di tiramina le aringhe affumicate, i formaggi stagionati, lo yogurt, le carni lavorate, la salsa di soia, il pesce, il cioccolato, i fichi, l'avocado, le fave, il caffè, il lievito di birra e le bevande alcoliche.

Farmacocinetica

Gli inibitori delle MAO sono assunti per via orale, per facilitare la somministrazione della terapia cronicamente. Per quanto riguarda gli inibitori non selettivi (irreversibili), la fenelzina viene assorbita rapidamente per via orale e possiede un'emivita variabile tra 90 minuti e 4 ore; viene somministrata nella dose di 45-90 mg. La tranilcipromina invece ha un dosaggio di 30-60 mg. La maclobemide (RIMA) non ha una biodisponibilità molto elevata, e viene eliminata dall'organismo nel giro di 24 ore.

Effetti avversi

Gli effetti avversi delle IMAO sono

Dati generalmente dall'interazione del farmaco sia con le MAO centrali che con quelle periferiche, che determinano un effetto protettivo nei confronti delle amine esogene. I principali effetti tossici sono:

• Epatotossicità;
• Per un'azione tossica a livello vasale.

Ipertensione, La crisi ipertensiva è nota in come "cheeseletteratura anche reaction", in quanto è generalmente causata dalla contemporanea assunzione di alimenti ricchi di tiramina (come il formaggio) o altri composti simpaticomimetici (es. amfetamine, efedrina, yoimbina). La crisi ipertensiva si manifesta spesso con una gr