Antidepressivi

Antidepressivi

Depressione

La depressione è una malattia complessa, che non si identifica con delle semplici variazioni dell'umore. La variazione dell'umore è un'esperienza estremamente comune dell'essere umano: noi tutti rispondiamo agli eventi di ogni giorno con una gamma di emozioni diverse. Le oscillazioni del tono dell'umore sono una condizione normale che non si deve confondere con la condizione patologica, la quale provoca un disagio psicologico più o meno intenso e una serie di sintomi fisici che possono variare da persona a persona. La depressione è una malattia cronica ricorrente e potenzialmente pericolosa per la vita che colpisce sino al 20% della popolazione mondiale.

Diagnosi differenziale

La depressione va in diagnosi differenziale con i seguenti disturbi dell'umore:

• Tristezza
• Problemi di vita
• Lutto
• Disturbi d'adattamento
• Disturbi d'ansia
• Disturbi somatoformi
• Disturbi della personalità
• Disturbi psicotici

Classificazione secondo DSM-V

La depressione può essere:

• Unipolare, o depressione maggiore
• Bipolare, o malattia maniaco-depressiva

Oltre a questi, si identificano altri disturbi nello spettro dei disordini depressivi, come:

• Disregolazione non dirompente
• Disturbo depressivo persistente (distimia)
• Disturbo disforico premestruale
• Disturbo depressivo indotto da sostanze e farmaci
• Disturbo depressivo dovuto a un'altra condizione medica
• Disturbo depressivo con altre specificazioni
• Disturbo depressivo senza specificazioni

Sintomatologia

• Umore depresso o triste
• Preoccupazioni pessimistiche
• Ridotto interesse per le normali attività
• Rallentamento mentale e scarsa concentrazione
• Insonnia o aumento del sonno
• Perdita o aumento di peso significativi dovuti all'alterazione dell'assunzione di cibo e dei ritmi di attività fisica
• Agitazione o ritardo psico-motorio
• Sensazioni di colpevolezza e inutilità
• Diminuzione dell'energia
• Diminuzione della libido
• Idee suicide

Tali sintomi non si presentano tutti in ogni paziente e non tutti contemporaneamente. Nella maggior parte dei casi si manifestano per un periodo di almeno due settimane.

Fattori di rischio

• Sesso: la depressione maggiore è due volte più probabile nelle donne rispetto agli uomini
• Età: l'età di esordio prevalente è tra i 20 e 40 anni
• Anamnesi familiare: la depressione si manifesta più frequentemente in soggetti separati o divorziati. La frequenza è minore negli uomini sposati rispetto ai celibi mentre è maggiore nelle donne sposate rispetto alle nubili
• Postpartum: il rischio è aumentato nei primi 6 mesi dopo il parto
• Eventi negativi
• Morte prematura dei genitori

Contribuiscono anche fattori ambientali e fattori genetici. Tra i fattori ambientali troviamo fattori pre-natali o nello sviluppo post-natale, ma anche catastrofi naturali, guerre, lutti, divorzi, alimentazione, farmaci e malattie; quindi, tutte le condizioni che comportano stress, possono favorire la genesi di una patologia depressiva. Il sospetto del ruolo di fattori genetici nasce dall'osservazione che la depressione è più frequente nelle parentele di I grado. Inoltre, si stima che due gemelli omozigoti abbiano l'80% di probabilità di manifestare entrambi depressione (percentuale che scende al 12% per gli eterozigoti).

Neurobiologia

Ipotesi monoaminergica

L'ipotesi classica, definita monoaminergica, suggerisce che la depressione sia direttamente correlabile a un ridotto funzionamento della neurotrasmissione serotoninergica, noradrenergica e dopaminergica. La noradrenalina è coinvolta nella concentrazione e la serotonina nell'ideazione e l'attenzione, e la dopamina nell'euforia e il controllo delle attività psicomotorie. I farmaci antidepressivi di cui disponiamo attualmente vanno infatti ad agire su questi sistemi, andando a validare ulteriormente questa teoria. Si sono studiati quindi alcuni farmaci, come la reserpina, un farmaco che inibisce l'accumulo di noradrenalina e di serotonina e che in modelli animali si è visto indurre una diminuzione dell'umore in pazienti depressi.

Noradrenalina, adrenalina e dopamina provengono tutte dalla stessa via biosintetica, a partire dalla tirosina, mentre la serotonina viene sintetizzata a partire dal triptofano:

1. L-triptofano viene trasformato in L-5-idrossi-triptofano dalla triptofano idrossilasi
2. L-5-idrossi-triptofano viene trasformato in 5-idrossi-triptamina (5-HT), ossia la serotonina, dalla decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici

L'inattivazione della serotonina, invece, prevede le seguenti fasi:

1. La serotonina viene attaccata dalle 5-HT N-acetilasi o dalle MAO-B (MonoAmino Ossidasi), che la trasformano in 5-idrossindolo acetaldeide
2. La 5-idrossindolo acetaldeide viene poi attaccata da un'aldeide deidrogenasi, che la trasforma in acido 5-idroindolacetico, o da un'aldeide reduttasi, che la trasforma in 5-idrossi-triptofolo

Qui in basso sono visibili le principali proiezioni noradrenergiche, serotoninergiche e dopaminergiche: La noradrenalina è dotata di proiezioni sia discendenti che ascendenti. Le proiezioni ascendenti originano principalmente da locus coeruleus e si portano a numerose regioni coinvolte, ad esempio, nella regolazione dell'umore, il risveglio, le facoltà cognitive. Le proiezioni discendenti si portano invece al midollo spinale e regolano le vie del dolore.

Legenda:

• PFC = corteccia pre-frontale
• BF = prosencefalo basale
• Sr = nucleo striato
• NA = nucleus accumbens
• T = talamo
• HY = ipotalamo
• A = amigdala
• H = ippocampo
• NT = tronco encefalico
• SC = midollo spinale
• C = cervelletto

Come la noradrenalina, la serotonina è dotata di proiezioni sia ascendenti che discendenti. Le proiezioni ascendenti originano nel tronco encefalico e si distribuiscono approssimativamente alle stesse regioni di quelle noradrenergiche, con proiezioni aggiuntive al corpo striato e al nucleus accumbens. Queste proiezioni sono probabilmente coinvolte nella regolazione dell'umore, nell'ansia e il sonno. Le proiezioni serotoninergiche discendenti si estendono invece lungo il tronco encefalico e il midollo spinale e sono coinvolte nella regolazione degli stimoli dolorosi.

La dopamina dispone di proiezioni ascendenti largamente diffuse, che originano principalmente dall'area tegmentale ventrale e dalla substantia nigra al tronco encefalico, e si estendono, passando per l'ipotalamo, alla corteccia pre-frontale, al prosencefalo, al nucleo striato, al nucleus accumbens. La trasmissione dopaminergica è associata al movimento, al piacere, alla ricompensa e allo sviluppo di psicosi. Ci sono inoltre delle proiezioni dirette verso il talamo, che vanno a costituire il sistema dopaminergico talamico, probabilmente implicato nel ciclo sonno-veglia.

Ipotesi cellulare e molecolare della depressione

Questa ipotesi nasce dal fatto che i farmaci antidepressivi non hanno effetto immediato, ma sono necessarie dalle 6 alle 8 settimane per osservare un miglioramento della condizione depressiva, nonostante il farmaco raggiunga immediatamente la sinapsi. Questo perché la maggiore disponibilità del neurotrasmettitore, determinata dal farmaco, comporta delle modifiche di eventi regolatori intraneuronali che richiedono una certa temporalità per essere attuati, paragonabile alla latenza necessaria per osservare il beneficio terapeutico. Questi eventi comprendono:

• Cambiamenti nell'espressione e nell'attività dei recettori
• Attivazione di proteinchinasi specifiche intracellulari
• Cambiamenti nell'espressione genica di fattori di trascrizione e di fattori neurotrofici

Nel corso della terapia antidepressiva, un numero sempre maggiore di recettori legati al proprio neurotrasmettitore verrà internalizzato, e diminuirà quindi il numero complessivo dei recettori presenti sulla superficie postsinaptica. Pertanto, se l'adattamento comporta una riduzione dei recettori post-sinaptici, a cui consegue il miglioramento clinico, si può pensare che la causa della depressione non sia una riduzione delle monoamine, ma piuttosto un'eccessiva sensibilità del sistema postsinaptico alle monoamine.

La depressione patologica sembra essere legata a variazioni indotte sui recettori postsinaptici accoppiati al sistema dell'adenililciclasi. Si distinguono quindi due fasi dopo la somministrazione del farmaco:

1. Somministrazione acuta: si osserva un aumento dei livelli di cAMP per stimolazione dei recettori
2. Somministrazioni ripetute: si ha una riduzione dei livelli di cAMP per iperstimolazione recettoriale e una riduzione dei siti di legame disponibili

Ipotesi neurotrofica

Si pensa che nella genesi della depressione siano coinvolti dei fattori neurotrofici (soprattutto BDNF). Durante delle condizioni stressanti, la produzione di fattori neurotrofici diminuisce, con ripercussioni importanti soprattutto in aree centrali come l'ippocampo. Il trattamento con farmaci antidepressivi riporta i valori dei fattori trofici alla normalità e quindi determina una ripresa della vitalità neuronale, ma la sospensione della terapia può portare a delle ricadute.

Antidepressivi

I farmaci antidepressivi attualmente in uso agiscono soprattutto sul sistema serotoninergico e noradrenergico.