Antidepressivi

DEPRESSIONE

Tempo 6-24 mesi RICADUTA

UMORE Episodio

NORMALE Depressivo

con

Ricaduta

DEPRESSIONE

Tempo 6-24 mesi 2 mesi

Depressione

UMORE Distimia:

NORMALE Depressione

DISTIMIA di grado lieve

DEPRESSIONE

2+anni

UMORE

NORMALE Depressione

GUARIGIONE

DEPRESSIONE

DISTIMIA PARZIALE Doppia

2+anni 6-24 mesi

Depressione: Ipotesi Monoaminergica

La depressione è determinata da un deficit funzionale dei

trasmettitori monoaminergici in alcune aree cerebrali

Serotonina

Noradrenalina Ansia Ideazione suicida

Irritabilità Impulsività

Concentrazione

Attenzione Umore

Funzioni cognitive

Emotività Appetito

Energia Sonno

Motivazione Sesso

Aggressività

Dopamina

Euforia

Attività

psicomotorie

Effetti Antidepressivi: Dinamica Temporale

2-3 Settimane

Somministrazione Effetto

dell’antidepressivo Antidepressivo

8

6

Settimane di 4

trattamento 2

0 Effetti sinaptici Effetti collaterali Effetti terapeutici

Ore - giorni Ore - giorni 2-3 settimane

Antidepressivi: Effetti Farmacologici

:

(

Sensibilità dei recettori Effetto clinico

Livelli di

neurotrasmettitore

):

Antidepressivi: Effetti Farmacologici

Antidepressivi: Effetti Farmacologici

1. L’aumento acuto delle monoamine a livello sinaptico è un

evento attivante

2. La iper-attivazione, di intensità superiore a qualsiasi stimolo

naturale, determina nel tempo adattamenti significativi

fondati su meccanismi omeostatici

3. L’effetto “attivante” e altri effetti collaterali sono presenti

sin dalle prime dosi

4. L’effetto terapeutico è dovuto alla riposta adattativa del SNC

che, realizzandosi attraverso modificazioni dell’espressione

genica, richiede 2 settimane circa

Farmaci Antidepressivi

Antidepressivi di I Generazione (1957-1970)

• IMAOs (Inibitori Monoaminossidasi - Timeretici)

• COMT Inibitori

• Antidepressivi Triciclici (Timolettici)

Antidepressivi di II Generazione (1970-2000)

• NARIs (Inibitori del riassorbimento della noradrenalina NA)

• SSRIs (Inibitori selettivi del riassorbimento della serotonina SS)

• SNARIs (Inibitori del riassorbimento della serotonina e noradre-

nalina S+NA)

• NADRIs (Inibitori del riassorbimento della noradrenalina e

dopamina NA+D)

• NASSAs (Antidepressivi adrenergici e serotoninergici specifici)

Farmaci Antidepressivi

Inibitori Monoaminossidasi (IMAOs)

Monoamminossidasi (MAO)

• Flavoenzimi (utilizzano FAD come cofattore) localizzati sul lato

esterno della membrana mitocondriale

• Inattivano le ammine biogene ossidandole ad aldeidi.

→ →

MAO-A NA e 5-HT MAO-B DA

IMAOs

• Aumentano i livelli intracellulari di ammine biogene, producendo

una stimolazione del SNC

• Impiego clinico ridotto a causa di gravi effetti collaterali (esempio

epatotossicità), interazioni con le ammine biogene o altri farmaci.

• Attualmente vengono utilizzati solo quando la terapia con i farmaci

timolettici risulta inefficace

Depressione: Livelli di MAO-A nel SNC

Soggetto Normale Soggetto Depresso

La densità delle MAO-A in pazienti depressi è maggiore

del 34% e costituisce il principale meccanismo di riduzione

delle monoammine biogene nella cavità

Arch. Gen. Psychiatry. 2006, 63, 1209-1216.

MAO: Meccanismo di Ossidazione

enzima enzima enzima

Lisina Lisina Lisina

MAO

Ossidata enzima enzima

Lisina Lisina

Base di Schiff MAO Ridotta

Il 10% delle ammine biogene rilasciate nelle sinapsi

viene metabolizzato

Inibitori Monoaminossidasi (IMAOs)

Effetti collaterali

Inibitori Monoaminossidasi (IMAOs)

I Generazione - Irreversibili Non-Selettivi

Isoniazide Iproniazide

1951: entrati in sperimentazione clinica come antitubercolari

• Notevole incremento dell’umore nei pazienti malati di tubercolosi

trattati con iproniazide

• Efficaci nei 2/3 dei pazienti depressi

• Iproniazide epatotossica: ritirata nel 1961

Inibitori Monoaminoossidasi (IMAOs)

I Generazione e/o Irreversibili Non-Selettivi

Idrazine Fenelzina

Isocarbazide

Nialamide

Propinilbenzilammine Arilciclopropilammine

Pargilina Tranilcipromina

Inibitori Monoaminoossidasi (IMAOs)

II Generazione - Irreversibili Selettivi

(R)

Inibitore Inibitore

MAO-A MAO-B

Clorgilina Selegilina

Limitazioni dovute alla irreversibilità dell’inibizione:

• Scarsa selettività a dosi elevate

• Interazioni con cibo: “Cheese effect”

• Effetti collaterali a livello centrale

• Effetti collaterali cardiovascolari

MAO: Meccanismo di Inibizione

Irreversibile

1. Ossidazione della selegilina

ribitolo ADP

H

Cys N

N N O

NH

-

N O

H +

N H

MAO: Meccanismo di Inibizione

-

2. Attacco nucleofilo secondo Michael del FADH alla selegilina

ossidata con formazione di un intermedio allenico

ribitolo ADP

H

Cys N N

N O

NH

-

N O

H N H +

N

MAO: Meccanismo di Inibizione

3. Protonazione e riarrangiamento dell’intermedio allenico.

L’enzima è inibito irreversibilmente.

ribitolo

ribitolo ADP

ADP

H

H

Cys

Cys N

N N

N

N N O

O

NH

NH

-

N

N O

O

H

H +

N

N +

H

H

Inibitori Monoaminoossidasi (IMAOs)

III Generazione - Reversibili Selettivi MAO-A

Moclobemide Brofaromina

Toloxatone

Inibitori delle COMT

atecol- - etil- ransferasi

• Degradano le catecolammine metilandole sul gruppo ossidrilico

• Utilizzano S-adenosilmetionina come cofattore

3 1 1

3

4 4

5 5

Tolcapone Entacapone

• Azione centrale e periferica • Soltanto azione periferica

• Ritirato dal commercio perché

epatotossico Inibitori delle COMT

Noradrenalina 3 1

3 1 4

4 5

5

Tolcapone Entacapone

: atecolo - etil ransferasi

Antidepressivi Triciclici (Timolettici)

Inibiscono il re-uptake delle amine biogene a livello

sinaptico, aumentandone la disponibilità

DAT: trasportatore NET: trasportatore SERT: trasportatore

della dopamina della noradrenalina della serotonina

NATURE REVIEWS | NEUROSCIENCE VOLUME 4 | JANUARY 2003 | 13

Antidepressivi Triciclici

• Progettati come analoghi delle fenotiazine per ottenere composti

ad attività antistaminica, sedativa, analgesica e antiparkinsoniana

• L’Imipramina, durante le prove cliniche, mostrò di non essere in

grado di calmare pazienti psicotici, ma di avere un effetto positivo

sui pazienti depressi Imipramina

Fenotiazine Clorpromazina (CPZ) Antidepressivi triciclici

Antiistaminici Antipsicotici (neurolettici) (timolettici)

Sostanze Psicoattive a Struttura Ciclica

Attività Neurolettica Crescente

Neurolettici

Neurolettici - Timolettici

Timolettici

Attività Timolettica Crescente

Antidepressivi Triciclici Desipramina

Amitriptilina Nortriptilina Imipramina

Clomipramina Doxepina Dosulepina

Antidepressivi Triciclici

Maprotilina

Trimipramina Melitracene (II generazione: inibitore selettivo

del re-uptake della NA)

Amoxapina Lofepramina

Opipramolo

Antidepressivi Triciclici: SARs

Imipramina Maprotilina

Antidepressivi α = 55° – 65°

Neurolettici α = 25° (Z)

Clorpromazina Cloprotixene

Antidepressivi Triciclici: SARs

• Sono essenziali tre cicli condensati (a 6, 7, 6 termini) legati ad una

catena laterale basica

• E' essenziale per l'attività antidepressiva che i due nuclei esterni

(aromatici) non siano complanari: ↑ scostamento dell'angolo diedro

(α) da 180°→ ↑ attività

• La sostituzione sugli anelli aromatici riduce l'attività

• La ramificazione della catena non modifica sensibilmente l'attività;

variazioni nella sua lunghezza provocano diminuzione di attività

• Ammine primarie (-NH ) hanno attività simile alle terziarie (-NMe );

2 2

le ammine secondarie (-NHMe) sono più potenti

• L’introduzione di gruppi alchilici più ingombranti del metile sul

gruppo amminico annulla l'attività

• Una catena laterale piperazinica potenzia la componente sedativa

centrale Antidepressivi Triciclici: SARs

Proprietà Farmacodinamiche

Farmaco Profilo di binding (Affinità: K , nM)

i

Inibizione del re-uptake Antagonismo recettoriale post-sinaptico



5-HT NA H M 5-HT

1 2A

1

7 70 40 32 46 80

imipramina 0.14 54 15 32 25 35

clomipramina 20 50 1 27 18 29

amitriptilina 18 0.83 110 100 100 280

desipramina 100 10 6.3 55 37 44

nortriptilina 68 30 0.24 24 83 25

doxepina British Journal of Pharmacology, 2007, 151, 737–748.

Antidepressivi Triciclici

Circuito della gratificazione

Neuroni GABAergici

−

Via dopaminergica −

Neuroni oppioidergici

+

+

+ +

+ +

+

Piacere +

+ +

Antidepressivi di Seconda Generazione

SRIs: Inibitori Selettivi del re-uptake

Ruolo della serotonina (5-HT) nella depressione. Evidenze:

• Gli ADT inibiscono il re-uptake della 5-HT

• La concentrazione di 5-HT e 5-HIAA (Acido 5-idrossiindolacetico)

è minore nel romboencefalo di pazienti suicidi

• La concentrazione di 5-HT e 5-HIAA è minore nel fluido

cerebrospinale di pazienti depressi

• Il trattamento con triptofano ha azione antidepressiva

Ricerca di inibitori selettivi del reuptake della serotonina

(SSRIs, Serotonine Selective Reuptake Inhibitors)

SSRIs: Inibitori del re-uptake di 5-HT

Fluoxetine (Prozac) blocks the SERT

SSRIs: Inibitori del re-uptake di 5-HT

Sviluppo della Fluoxetina (Prozac®) *

* Fluoxetina

Difenidramina LY86032 Inibitore selettivo re-uptake

Antiistaminico Proprietà simili serotonina (SSRI)

antidepressivi triciclici

Inibitore uptake NA K = 0.07μM (5-HT)

i

K = 10 μM (NA)

i

Newsweek (26 March 1990): “A breakthrough drug for depression”.

Fortune magazine (22 November 1999) “Pharmaceutical Products of the Century”

Fino al 2002 il Prozac è stato prescritto a più di 40 milioni di pazienti

SSRIs: Inibitori del re-uptake di 5-HT

* *

(R)

metabolizzata a (S)

R-Norfluoxetina

(attiva)

Fluoxetina Citalopram (Racemo)

Paroxetina Escitalopram (S)

(Z)

(E)

Fluvoxamina Zimeldina

Sertralina Triciclici vs SSRI