Anticorpi monoclonali in terapia

DNA

Si può usare in seconda linea associandolo anche con il FOLFIRI in cui al posto dell'alchilante ossaliplatino si usa l'irinotecan che è un inibitore della topoisomerasi.

Il panituzumab si può usare comunque come monoterapia nel caso in cui tutte le altre associazioni siano fallite.

Le reazioni avverse sono comunque numerose e classificate in base a quelle più comuni e quelle che lo sono meno.

Trastuzumab

È invece un AM contro HER2 che è un sottotipo di recettore per EGF che si trova espresso prevalentemente nelle cellule di carcinoma mammario con overespressione di HER2 oppure in caso di carcinoma gastrico metastatico con overespressione di HER2.

È un farmaco molto utilizzato la cui somministrazione è per via endovenosa.

Ad ogni modo si tratta di un farmaco che viene utilizzato in associazione con chemioterapia o in monoterapia con due cicli di trattamento chemioterapico.

Gli effetti avversi sono

tossicità cardiaca per esempio soprattutto in pazienti che hanno subito cicli di trattamento con doxorubicina, antraciclina o ciclofosfamide. Questi tipi di anticorpi comunque si possono usare solo dopo aver esaminato la sovrespressione di HER2 perché se no la terapia sarebbe inutile, manifestando solo gli effetti avversi piuttosto che quelli desiderati. È necessario così prima valutare l'espressione del recettore bersaglio (HER2). L'over-espressione di HER2 comunque è associata ad un tumore con rapida proliferazione e molto aggressivo. Si possono fare queste valutazioni con analisi istologiche o con analisi quantitativa. Nonostante ciò, è altamente migliorata la prognosi di pazienti affetti da questa condizione patologica in seguito al trattamento con anticorpi monoclonali del tipo descritto precedentemente. Se il tumore invece non esprime questi recettori così come i recettori per il progesterone e per gli estrogeni,

è difficile avere bersagli terapeutici. In questo caso di tumore, detto triplo negativo, si tratta di un tumore molto difficile da trattare che si può trattare solo con alchilanti, inibitori dei microtubuli o con farmaci che producono specie reattive dell’ossigeno. Si tratta però di farmaci che danno resistenza molto rapidamente quindi già dopo due cicli, motivo per cui una sovrespressione di HER2 potrebbe essere considerata migliore rispetto a questa situazione di triplo negativo. Si utilizza in generale nella maggior parte dei casi o l’immunoistochimica o l’RT-PCR.

Strategia anti-neo angiogenesi

Il tumore quando comincia a progredire nell’organismo, prolifera molto rapidamente secernendo il VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor) e le chemochine che attirano nel sito del tumore cellule staminali che circolano nel sangue (di origine midollare) e diventano precursori delle cellule endoteliali vascolari. Si formano così dei

Neovasi che sono costituiti solo dalla tonaca intima e quindi dallo strato di cellule endoteliali, con una struttura quindi più semplice di un vaso normale. Sono anche ricchi di anastomosi intrecciate tra loro.

La formazione di questi neovasi fa sì che siano fragili e siano favoriti sanguinamento ed anemia, rendendo più semplice l'individuazione del tumore. Nel caso di carcinoma gastrico e del colon il sanguinamento di sangue occulto nelle feci è un sistema per operare una diagnosi precoce del tumore.

Dopo la somministrazione di anticorpi specifici, la vascolarizzazione si blocca e la neo-angiogenesi regredisce riducendo la quantità di ossigeno e nutrimenti al tumore. La crescita di neo-vasi infetta ha l'obiettivo di favorire il trasporto di nutrienti al tumore stesso in modo da favorirne la crescita.

Le cellule tumorali in verità, con una riduzione della vascolarizzazione, secernono il PDGF.

e bFGF che sono due fattori trofici che promuovono ancora la neo-vascolarizzazione. La strategia anti-VEGF ha effetto solo nella prima fase quindi perché dopo aver rilasciato questi due nuovi fattori, si torna in una situazione simile a quella iniziale. Si dovrebbe intervenire quindi con altri anticorpi che vadano contro questi due nuovi fattori. I protocolli terapeutici però prevedono solo l'amministrazione di anticorpi anti-VEGF. Anche solo con questo però si ha un guadagno in termini di mesi di vita notevole. Si sta parlando comunque del Bevacizumab che è un anticorpo monoclonale appunto diretto contro VEGF che blocca il ligando per questo fattore stesso. Si tratta di un farmaco somministrato con chemioterapici. Il VEGFα si lega ai due recettori. Quest'anticorpo infatti blocca questi due recettori perché neutralizza il ligando stesso. A valle dei recettori ci sono comunque vie di trasduzione del segnale legate a due.

1. Le vie di proliferazione legate a Ras, di cui una è responsabile della proliferazione delle cellule endoteliali e una via invece responsabile della migrazione delle cellule endoteliali e la loro capacità di infiltrarsi nelle cellule tumorali per la neo-angiogenesi.
2. La via di P13K - AKT invece porta alla sopravvivenza delle cellule endoteliali e all'aumento della permeabilità delle cellule del tessuto vascolare.
3. Le indicazioni di questo farmaco sono state ampliate nel corso del tempo ed estese a varie tipologie di carcinoma come quello peritoneale e alle tube di Falloppio (nacque come anticorpo monoclonale per il trattamento del carcinoma metastatico del colon e del retto).
4. Gli effetti avversi sono diversi e possono manifestarsi in diverso grado e con diversa gravità. Tra questi ci sono la perforazione gastrointestinale, fistola gastroesofagea o fistole in altri tessuti dell'organismo, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile oppure

Infine, la tromboembolia arteriosa e venosa, l'insufficienza cardiaca ed le emorragie. Alcuni tumori metastatizzano di più in un organo piuttosto che in un altro a causa di fenomeni di condizionamento date dal rilascio di vescicole da parte del tumore primario.

Gli esosomi sono vescicole extracellulari di dimensioni molto piccole, che vengono secrete da tutte le cellule e svolgono funzioni non molto note ancora. Una comunque di cui si è sicuri è quella che trasmettono informazioni da un tessuto ad un altro perché negli esosomi ci possono essere diverse componenti: frammenti di microRNA, proteine, recettori e sulle loro superfici sono anche presenti proteine di adesione come le integrine e le ICAMs. Le cellule tumorali infatti secernono esosomi in notevoli quantità. Dal tumore primario, in base a quanto è stato dimostrato, vengono rilasciati esosomi e, in base alle integrine presenti sulla superficie dei medesimi, queste vescicole raggiungeranno un sito di metastasi.

piuttosto che un altro. Daranno vitacosì ad una nicchia premetastatica ossia una trasformazione del tessuto bersaglio che cambia la sua conformazione in termini di cellule: si formano macrofagi associati al tumore, migrazione di cellule endoteliali e si formano le basi per la neo – vascolarizzazione per favorire la metastasi. Quando si ha il distacco delle cellule metastatiche dal tumore primario, andranno poi a colonizzare un organo piuttosto che un altro. La presenza dell’integrina α6β4 dirige le integrine verso il polmone; la presenza invece dell’integrina αvβ5 le direziona verso il fegato. Questi recettori integrinici possono essere un bersaglio terapeutico e infatti si possono sintetizzare antagonisti che impediscono l’adesione per bloccare la formazione e lo sviluppo delle metastasi. Neoplasie ossee – Osteoporosi Gli anticorpi usati in una di queste due malattie possono essere usati anche nell’altro quindi la terapia perle due è analoga. L'osteoporosi è una malattia sistemica dovuta alla riduzione della massa ossea e al suo progressivo deterioramento. Le strutture ossee quindi sono più fragili, deboli e più predisposte quindi alle fratture: anca, tibia e femore per esempio. Il rimodellamento osseo quindi, meccanismo che se diventa patologico genera l'osteoporosi, è fisiologico e indica il meccanismo con cui il tessuto osseo vecchio viene rimosso per essere rinnovato grazie al processo di osteogenesi. Nell'osteoporosi quindi si ha questo rinnovamento. Questo processo di rimodellamento osseo è diviso in varie fasi: - La prima fase è quella di quiescenza in cui gli osteoblasti sono quiescenti. - Dopo l'arrivo di stimoli esterni, il precursore degli osteoclasti si attiva e questi distruggono progressivamente l'osso vecchio. - Gli osteoblasti ricostruiscono il tessuto degradato e infine si avrà la mineralizzazione.

Per iniziare il ciclo, se necessario, si parte dalla fase di quiescenza. Nella matrice dell'osso sono presenti diverse tipologie di cellule, come i fibroblasti, che possono secernere fattori trofici che favoriscono l'attecchimento. L'osso è quindi un tessuto molto adatto e idoneo alla formazione di metastasi.

Il Denosumab è un'immunoglobulina umana prodotta in cellule di mammifero (CHO - cellule di ovaio di criceto) con la tecnologia del DNA ricombinante.

• Si tratta di un anticorpo diretto contro la proteina RANKL.
• Quest'anticorpo viene somministrato per via sottocutanea una volta ogni quattro settimane, nell'addome o nella parte superiore del braccio, per una dose di 120 mg. Tuttavia, è necessaria una supplementazione di calcio e vitamina D, tranne nel caso di ipercalcemia.
• Con un trattamento del genere si prevengono eventi correlati all'apparato scheletrico in adulti con metastasi ossee da tumori solidi.

In adulti e...

adolescenti con scheletro maturo e adulti, si può usare anche come terapia di cellule giganti dell'osso se il tumore non è operabile. Gli osteoblasti a riposo, quando stimolati da fattori esterni, rilasciano la proteina RANKL che agisce in modo paracrino (su altre cellule dello stesso tessuto) e quindi sugli osteoclasti, legandosi ai recettori e stimolandone l'attività e quindi il riassorbimento osseo. Quando questo processo è sbilanciato verso il riassorbimento e non verso la rigenerazione ossea, si deve bloccare questo ciclo. Per questo motivo, l'anticorpo anti-RANKL cerca così di bloccare il legame della proteina con il suo recettore, impedendo così la degradazione ossea. Questo meccanismo è comunque lo stesso nel caso in cui si manifestino tumori primari all'osso come quello a cellule giganti. Nella fase iniziale si ha comunque il riassorbimento osseo per fare spazio alle cellule tumorali. Gli effetti avversi dia osteoporosi, crampi muscolari e convulsioni. Altri disturbi che possono essere trattati con questa terapia includono l'ipertensione, l'insufficienza cardiaca, l'asma e l'artrite reumatoide. La terapia può anche essere utilizzata per ridurre il rischio di coaguli di sangue, prevenire l'infiammazione e promuovere la guarigione delle ferite. È importante consultare un medico prima di iniziare qualsiasi tipo di terapia per assicurarsi che sia appropriata per le proprie condizioni di salute.