Ansiolitici

[NO BUSPIRONE]

BARBITURICI

Tranquillanti maggiori (neurolettici) e minori (ansiolitici) si prendono di giorno per curare

psicosi e attacchi di panico, mentre gli ipnotici sedativi vengono assunti per dormire.

Danno sedazione perché deprimono il snc sempre attraverso una paralisi discendente del

sistema nervoso. Anche in questo caso, da una struttura principale, le modificazioni

chimiche permettono di avere tempi di azione diversi (lunga, media, breve e ultrabreve

durata). Il meccanismo è sempre sul GABAa, ma non sulla subunità alfa, bensì su quella

beta. Agiranno quindi tutti sul recettore GABAa agendo sul canale ionico del cloruro, però

con un sito diverso. Ll benzodiazepine senza GABA non funzionano, perché agiscono

aumentando il potere inibente del GABA; lo fanno anche i barbiturici, ma essi ad alto

dosaggio possono dare depressione anche senza GABA. Quindi mentre le benzodiazepine

sono strettamente vincolate dalla presenza del neurotrasmettitore fisiologico per

funzionare, i barbiturici, a dosi elevate, possono funzionare da agonisti GABA anche senza

GABA. Ecco perché sono più tossici.

In più non esiste, per i barbiturici, un antagonista che agisca sulla subunità beta. Se

esistesse, e l'individuo fosse stato intossicato da dosi massicce di barbiturici,

somministrando un antagonista spiazzerei il barbiturico dal suo sito di legame, ma non

essendoci è logico pensare che sia fortemente tossico. Invece per le benzodiazepine,

l'antagonista è il flumazenil.

C'è poi da considerare che l'indice terapeutico per i barbiturici è molto ristretto, e che la

depressione può arrivare al livello ultimo per depressione respiratoria.

Altra differenza. Tutti e due agiscono come GABA mimetici, ma c'è un comportamento

diverso. Le benzodiazepine aumentano la frequenza di apertura dei canali del cloruro

quando stimolano il recettore GABA, aumenta il flusso di ioni cloruro all'interno della

cellula, abbiamo iperpolarizzazione e blocco dell'impulso nervoso con effetto finale

inibitorio. Invece i barbiturici non aumentano la frequenza di apertura del canale, ma

mantengono aperto il canale per un tempo più lungo, entrando anche in questo caso un

maggior numero di ioni cloruro nella cellula.

Struttura generale dei barbiturici. Derivano dall'acido barbiturico. Una volta questo acido

veniva chiamato malonilurea, perché proviene dalla condensazione di una unità di

malonato con una unità di urea. Il malonato dietilico è un acido bicarbossilico a 3 atomi di

carbonio, quindi all'interno dei due carbossilici laterali troviamo un CH2. Il malonico

(lavagna) è bicarbossilico.

[L'omologo inferiore con zero CH al centro è l'acido ossalico. Invece l’omologo superiore

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con due metileni al centro, due COOH laterali (quattro carboni in tutto) è il succinico. Altro

omologo superiore con due carbossili laterali, tre metileni al centro (cinque atomi di

carbonio totali) è il glutarico. Quello successivo a sei atomi di carbonio è il pitalico (?).

L'alfa chetoglutarico, invece, è in equilibrio di amminazione-deamminazione con l'acido

glutammico (controparte del GABA)]

Molti squilibri patologici a livello del snc sono creati tra squilibri tra glutammato e GABA,

perché sono competitivi e c'è un equilibrio tra uno e l'altro per avere un buono stato

neurologico. I due regolatori maggiori del snc, glutammato e GABA, sono in realtà uno il

metabolita dell'altro; se decarbossiliamo il glutammico otteniamo il GABA.

In effetti l'acido barbiturico nell'800 fu sintetizzato a partire da acido malonico con una

molecola di urea attraverso condensazione (lavagna, eliminazione di due molecole di

acqua e formazione del ciclo a sei) permessa in un bagno di lega, si lasciava raffreddare e

si cercava di purificare il composto per cristallizzazione. In realtà bastava trattare con

acqua e un solvente organico che rimuovevano tutto il resto dalla miscela fusa di

reazione. Era necessario fondere ad alte temperature perché l'acido carbossilico non è

reattivo, e in più l'azoto è di natura ureidica quindi ammidica e non amminica perciò poco

reattiva. Scaldando a mille gradi però le molecole condensano, seppure con una

piccolissima resa. Oggi mettiamo a reagire gli esteri del malonato con l'urea in presenza

dell'alcossido corrispondente all'estere, e ciclizzano in una o due ore.

L'acido barbiturico tal quale, proveniente dalla condensazione di malonato e urea, è

biologicamente inattivo, perciò anche molto poco solubile. Siccome è molto poco solubile

non riesce a sciogliersi nel sangue, non riesce quindi ad avere una attività sistemica. Non

riesce nemmeno ad attraversare la barriera ematoencefalica perché idrofilo: dalla

sistematica di Staudinger, calcolando il rapporto tra eteroatomi e atomi di carbonio ci

rendiamo conto del suo grado di idrofilia. In aggiunta, nonostante sia idrofilo, è poco

solubile in acqua perché composto policarbonilico ciclico. Bisognerà quindi intervenire

chimicamente. La parte interessante all'attività terapeutica è il metilene della porzione

malonica, un metilene molto reattivo perché contiene idrogeni particolarmente acidi.

Molto facile sostituire dunque il CH malonico con uno o due sostituenti al posto di questi

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idrogeno. In 2,4,6 abbiamo i carbonili, in 1,3 gli azoti, la posizione 5 è la sola che può

essere sostituita con sostituenti di vario tipo.

SAR. Gli acidi barbiturici disostituiti in posizione 5 sono i più potenti. Dei due sostituenti,

uno deve essere più corto dell'altro. Quello corto di norma è di due atomi di carbonio, il

lungo invece di cinque atomi di carbonio: questo per avere il massimo di attività. Le

catene sono proprio di questa esatta lunghezza perché metto catene alchiliche per

aumentare la lipofilia della molecola, e permettere che la molecola passi la barriera

ematoencefalica (ricordiamo che la molecola deve avere azione sistemica). Devo però

ricordare che per arrivarci, la molecola deve avere comunque un certo grado di idrofilia,

quindi c'è un limite all'aumento di lipofilia altrimenti con catene più lunghe incontrerebbe

ancora meno difficoltà a passare la barriera ma non sarebbe solubile in acqua, dando

agglomerati e precipitati o legandosi fortemente alle proteine plasmatiche. Per la catena

a due termini non ci sono grosse modificazioni. Per la catena a cinque termini, essa può

essere iso o sec, oppure può contenere o meno insaturazioni, può presentare nella catena

eteroatomi, o ancora può essere sostituita da alogenuri. Possiamo arrivare ad una catena

a sei termini anziché a cinque, purché si rimanga all'interno di un ciclo, sia esso

aromatico o alifatico: questo accade perché la lunghezza di legame carbonio-carbonio

sarà più piccola, mimando i cinque termini della catena lineare. Questo vuol dire che va

bene che ci sia ingombro sterico; il barbiturico più venduto è infatti il fenobarbitale. Gli

atomi di azoto ureidici possono essere sostituiti con sostituenti alchilici, anche se la

libertà in questo caso non è ampia. Il solo sostituente che si trova, e per giunta su uno dei

due azoti, è il 3 con un metile. Spesso questo Nmetile può agire da profarmaco: può esso

stesso avere attività terapeutico biologica perché sarà comunque in grado di legarsi al

sito di legame, ma in alcuni casi risulta attivo anche quando subisce metabolismo

catabolico di demetilazione. Sicuramente queste molecole subiscono comunque questo

metabolismo nelle prime fasi cataboliche, per poi passare a quelle che prevedono la

rottura della struttura, ma l'Nmetile è più attivo quando è in forma NH. Il vantaggio che

possono avere, essendo sostituiti con CH3, è che il loro tempo di semieliminazione è

maggiore, dovendo percorrere una tappa metabolica ulteriore per diventare un NH.

Ne posso fare un sale visto che ci sono dei centri salificabili, o meglio acidi che posso

salificare per ottenere un sale sodico che sarebbe più solubile del farmaco base. Oppure

posso considerare la tautomeria, quindi (lavagna) questo tipo di idrogeno è più acido

dell'NH e posso fare O-Na+ sale sodico. Ottengo una MONOLATTIMA. Posso proseguire

con l'altra tautomeria e ottenere una DILATTIMA, con un incremento notevole della

idrofilia. Il problema è che la dilattima non la potrò usare come farmaco perché nel

sangue non può esserci. Ho creato una "base doppia" di due alcossidi. L'EDTA tetrasodico

ad esempio non posso usarlo. Questo viene usato di norma come antidoto da

avvelenamento da metalli pesanti. Nel sangue non può essere presente perché ha idrolisi

basica troppo spinta, al punto che potrebbe alterare il pH ematico.

Per aumentare la prontezza di azione posso convertire, solo nella posizione 2, il carbonile

in un tiocarbonile. A questo punto la molecola è anche più lipofila. Prontezza di azione se

questo stesso sito lo salifico. Poiché lo zolfo è aggredito di più, a livello metabolico,

rispetto all'ossigeno, la sua attività è anche fugace, oltre ad essere rapida nell'instaurarsi.

Si ottiene il tiopentale sodico, ottimo anestetico per EV, infatti non potrebbe essere usato

Ad oggi non si usano più solo come

come ipnotici sedativi vista la loro azione veloce.

ipnotici sedativi, perché con l'avvento delle benzodiazepine (controllo depressione

snc, maneggevolezza, minore tossicità per scelta del dosaggio a seconda della

risposta alla patologia) sono stati soppiantati.

Possiamo trovarli, a piccolo dosaggio, in associazione coi principi attivi ad attività

antalgica, antinfiammatoria e antipiretica (quindi con qualche FANS), oppure li

ritroviamo come antiepilettici (come il fenobarbitale).

Per i vari farmaci viene mantenuta la regola imposta dalle SAR.

L'AMOBARBITALE si chiama così perché ha in posizione 5 l'etile e un isopentile

detto amide.

L'APROBARBITALE si allontana di poco dalla regola, ma conta che la molecola

faccia un binding, e si chiama in questo modo per l'allile.

Il BUTABARBITALE possiede etile e secbutile.

Il PENTOBARBITALE possiede etile e un pentile ramificato, è l'oxoanalogo del

tiopentale.

Il SECOBARBITALE ha catena ramificata pentilica e un allile.

Il FENOBARBITALE possiede etile e fenile.

Il MEFOBARBITALE possiede l'azoto in 3 metilato, con gli stessi sostituenti del

fenobarbitale.

CICLOBARBITALE e ESOBARBITALE possiedono entrambi un cicloesene a sostituire.

Sintesi dei barbiturici (valida per tutti tranne