Ansiolitici

Benzodiazepine: struttura e attività

Benzodiazepine sono ansiolitici che, in base ai dosaggi, possono deprimere in misura diversa il SNC. Non sono in realtà ideali per contrastare l'ansia, perché un effetto benefico si dovrebbe avere senza che si manifesti un effetto sedativo. Nonostante ciò, le due attività non sembrano essere dissociate, perché c'è sempre una componente sedativa, oltre un'attività muscolo-rilassante dal punto di vista nervoso. Quindi, sono rilassanti del SNC e non per un'azione sulle fibrocellule muscolari.

Struttura chimica delle benzodiazepine

La struttura delle benzodiazepine deriva dal prototipo clordiazepossido. Benzodiazepina non è una fenildiazepina. La differenza: il benzene è fuso su un lato dell'anello diazepinico; se invece parlo di fenildiazepina voglio intendere che la diazepina ha come sostituente un fenile. Ossia, con il suffisso benzo- vogliamo intendere che l'anello benzenico è fuso per un lato, e non che sia un sostituente di un apparato molecolare.

Il benzene è fuso a diazepina (anello a sette termini, due dei quali non sono carbonio ma azoto). In realtà sono delle 1,4-benzodiazepine, perché dopo la fusione il primo carbonio che incontro è l'azoto 1, e dopo due carboni trovo il secondo atomo di azoto che occupa la posizione 4; poi la numerazione continua sul benzene. Esistono anche delle 1,5-benzodiazepine.

Scoperta del clordiazepossido

Il caso del clordiazepossido è quello della serendipity. La Roche all'inizio degli anni '50 lavorava con chinazolin N ossido, la cui struttura prevede la condensazione di due anelli a sei termini, un benzene e una pirimidina, appunto una chinazolina. L'azoto 3 faceva un legame dativo con l'ossigeno, da cui l'ossido, e in 4 c'era un fenile, in 2 parte il braccio clormetilico. L'azienda voleva identificare nuovi agenti tranquillanti, e durante gli studi era già noto che i composti attivi a livello del SNC hanno dei residui dialchilamminici. Quindi il braccio di clorometile si era pensato che poteva essere utile per dare delle ammine, così un nucleofilo spiazza il cloruro e ottengo l'addizione di un'ammina disostituita o monosostituita. Le ammine disostituite agiscono abbastanza bene.

Con le monometilammine, invece, la reazione di eliminazione-addizione è diversa: l'ammina infatti non reagisce solo sul CH₂ spiazzando il cloruro, ma comporta anche un riarrangiamento del ciclo chinazolinico, infatti il CH₂ passa all'interno dell'anello, che così diventa da sei a sette termini. Quindi non si ha più un anello pirimidinico ma un anello diazepinico. Non si ottiene l'ammina monosostituita sul braccetto metilico, piuttosto la diazepina monosostituita, che a quei tempi è stata considerata una molecola sbagliata perché a partire da questo capostipite è stata avanzata una serie di molecole che, però, non avevano attività tranquillante particolare.

Qualche anno dopo c'è stata una revisione del materiale applicandolo a tutti i possibili saggi farmacologici. Il farmaco "sbagliato" clordiazepossido risulta così dare una forte attività deprimente del SNC. Ad oggi è marchiato col marchio di Librium. Nei primi anni '60 arriva dunque la prima benzodiazepina per la cura dei disordini affettivi, della nevrosi e dell'ansia.

Caratteristiche farmacologiche delle benzodiazepine

Sono farmaci sicuri, visto che non risultano letali se assunti in grosse dosi, anche se danno sicuramente una grave intossicazione, la quale, però, può essere risolta con una lavanda gastrica. Sono dunque ben tollerati, e la loro attività è quella ansiolitica. Lo scaffold della benzodiazepina è decorato da sostituenti che ne promuovono l'effetto biologico.

Indispensabile per l'attività è sostituire la posizione 5 con un aromatico, spesso con un anello benzenico. Un altro elemento è la presenza di un doppio legame tra l'azoto 4 e il carbonio 5. Altra decorazione fondamentale è il sostituente elettronattrattore in posizione 7, spesso il cloro, o il nitro, il trifluorometile e così via. Questo sostituente, come il cloro, non solo conferisce quel certo grado di lipofilia tale da permettere il passaggio delle membrane (che per un farmaco che agisce a livello centrale è fondamentale), ma è risultato, come il cloro in 2 nei fenotiazinici, che proprio questa posizione occupata determini un certo grado di attività.

A questo livello la molecola è attiva, ma a livello di meccanismo molecolare in vitro per il binding del recettore del GABA il composto non è attivo. Ciò significa che la molecola necessita di una bioattivazione. Per questa ragione l'ultima modifica che mi consente di ottenere un farmaco biologicamente attivo consiste nell'ossidare il CH₂ in posizione 2 al fine di ottenere il C=O. Diventando un carbonile di natura ammidica ciclica, questa struttura è più propriamente detta lattame.

Manca a questo punto un sostituente sull'azoto, che però non rientra nelle SAR obbligatorie. Il più semplice potrebbe essere l'H. Possono essere accettati sostituenti alchilici di piccole dimensioni. L'attività in realtà c'è quando questo sostituente viene degradato a livello metabolico, ecco la ragione per la quale i sostituenti devono essere di ridotte dimensioni.

Potenza e modifiche strutturali delle benzodiazepine

Differenza in potenza di attività quando la posizione 7 è occupata dal cloro o dall'azoto? Il nitro, e questo si nota in genere in tutti i farmaci, qualora presente aumenta sempre l'azione del farmaco. Altra modificazione potrebbe avvenire per il benzene: come sostituente nel fenile si può mettere solo un sostituente ad attrazione elettronica. La para sfavorisce, la meta è indifferente, con la orto aumenta l'attività.

Alternativamente, c'è un vecchio farmaco, il bromazepam, che presenta non un benzene ma un 2 piridile. Il carbonio in 3 invece non accetta sostituenti alchilici, al massimo sarebbe tollerato un metile. Invece è ben tollerato il fatto di introdurre dei sostituenti idrofili, che si possono inserire al fine di aumentare l'idrofilia della molecola. Così facendo (OH, COOH, COONR,...) non solo aumenta l'idrofilia, ma sarò intervenuto inserendo un sostituente sul quale può avvenire la reazione di fase II bypassando la fase I. Questo si riflette con una durata d'azione minore, ossia il farmaco verrà eliminato prima.

Questo fattore di azione più rapida rispetto ai prodotti non sostituiti è migliore se devo formulare una molecola che espleti la sua azione biologica in particolari condizioni (sera prima di andare a letto senza che duri anche fino alla tarda mattina seguente). Se fosse, ad esempio, un ipnoinducente, è meglio che la sua azione sia breve, visto che il meccanismo ansiolitico non è mai in realtà dissociato dall'effetto sedativo.

Effetti delle benzodiazepine nitrurate e clorurate

La benzodiazepina col sostituente nitro è troppo potente come ansiolitico, l'azione deprimente del SNC è troppo forte. Il derivato andrà bene come ipnotico o ipnoinducente (l'ipnotico deprime il SNC per tanto tempo, dormendo di un sonno non fisiologico, invece l'ipnoinducente è la classe che introduce dallo stato di veglia allo stato di sonno e dopo la piccola finestra temporale grazie alla quale viene indotto il sonno poi l'effetto svanisce). Se la benzodiazepina non la prendessi dunque come ipnotico, rischierei di avere una depressione eccessiva del SNC. Tanto meno come muscolo rilassante sedativo. Per il farmaco come benzodiazepina, quindi, uso il cloro derivato.

Attività farmacologiche delle benzodiazepine

• Muscolo-rilassante sedativa
• Ansiolitica
• Ipnotico-sedativa
• Antiepilettica
• Pre-anestetico per EV

La sedazione è sempre considerata un effetto incluso con l'azione farmacologica del composto stesso. Considerando quindi il ventaglio di possibili effetti biologici, e l'eventuale azione di nitroderivati e di cloroderivati, tutto diventa anche in funzione della dose che viene somministrata. Il diazepam è il prototipo delle benzodiazepine per il quale possiamo investigare le varie azioni biologiche agendo sulla dose.

Modifiche strutturali avanzate

Sembrava che la posizione N1 e C2 non potesse essere modificata, invece è stato visto che la posizione N1 può essere inglobata in un ciclo a cinque pluriazotato fino a diventare un triazolo. La molecola sarà ancora attiva, in più comparirà per la molecola anche un piccola attività antidepressiva, il che rende il farmaco ancora più comodo per curare dall'ansia, pur rimanendo quella componente sedativa che però non può non essere presente. Questo, quindi, se anelliamo la funzione NH - CO con il triazolo.

Se facciamo la stessa cosa con l'imidazolo non è lo stesso risultato, perché in questo caso si ha un'attività inferiore. Questo vuol dire che le molecole diventano degli agonisti parziali, all'aggancio del recettore. Oppure l'attività viene modificata diventando degli antagonisti.

Ultima modifica che sfata il secondo dogma, il doppio N4 C5 non può subire modificazioni. Non è vero, perché può essere sintetizzata una benzodiazepina triciclica, anellando sul doppio legame un ciclo (mantenendo sempre il fenile). Come nel caso di Ketazolam.

Recettore delle benzodiazepine e meccanismo d'azione

Il recettore delle benzodiazepine è il recettore per il GABA. Struttura semplice che lega l'acido gamma amminobutirrico. Questo acido è il neurotrasmettitore inibitorio per eccellenza del SNC, e possiede almeno tre recettori ai quali si lega: GABA A, GABA B e GABA C. Il più studiato è il tipo A, proprio quello al quale si legano le benzodiazepine, così come tanti altri farmaci. Si tratta di un recettore a canale ionico, quindi formato da 5 subunità proteiche inserite all'interno della membrana delle cellule. In queste subunità c'è il canale, passaggio dello ione cloruro. Esiste una differenza di potenziale tra esterno e interno: l'ambiente esterno è prevalentemente positivo per il sodio, l'interno positivo per il potassio in misura minore del sodio e anche il cloruro. Questo significa che la membrana è polarizzata fuori + e dentro -. In mezzo alla membrana troviamo il GABA A, che consente l'ingresso di ioni cloruro dall'esterno all'interno della cellula. L'ingresso di cloruro significa che la cellula diventa ancora più negativa, e l'esterno diventa sempre più positivo: si verifica iperpolarizzazione della membrana. A livello fisiologico questo significa blocco della trasmissione dell'impulso. Per avere invece conduzione nervosa, dovrei avere depolarizzazione della membrana, cioè la differenza di potenziale dovrebbe ridursi. Il GABA legandosi in alcuni punti del recettore, consente l'ingresso di cloruro, iperpolarizzazione e blocco dell'impulso alla trasmissione (viene bloccato l'impulso nervoso, da cui l'azione inibente del GABA a livello centrale). Questo è utile per attenuare i segnali neurologici durante gli stati ansiogeni, ruolo che viene svolto da un agonista GABAergico.

La porzione del recettore che lega le benzodiazepine (agonisti, antagonisti o agonisti inversi) è la BZR. Guardiamo la sezione di un recettore GABA A. Ce ne sono diversi nell'uomo, e il più comune vede alternative le subunità alfa, beta e la gamma. La porzione BZR si trova al confine tra alfa e gamma.

Attività delle benzodiazepine in funzione della dose

Le attività a depressione crescente delle benzodiazepine sono quella muscolo rilassante, deprimendo ottengo l'azione ansiolitica, poi quella ipnotico sedativa, ancora di più l'anticonvulsivante e infine l'anestetica. Il diazepam è l'agonista che lavora sul BZR con cloro in 7, fenile in 5, metile in 1 e C=O in 2.