Ansiolitici

Classificazione delle benzodiazepine

• BDZ a durata d'azione lunga (emivita > 48 ore)
• BDZ a durata d'azione intermedia (emivita tra 24 e 48 ore)
• BDZ a durata d'azione breve (emivita tra 8 e 24 ore)
• BDZ a durata d'azione brevissima (emivita < 8 ore)

Classificazione chimica delle benzodiazepine

• Nitro-BDZ
• Pronordiazepam-simili
• Triazolo-BDZ

Classificazione clinica delle benzodiazepine

• Benzodiazepine ansiolitiche
• Benzodiazepine ipnoinducenti

Classificazione farmacocinetica delle benzodiazepine (emivita plasmatica)

• Benzodiazepine a durata d'azione lunga (emivita > 48 ore)

clordesmetildiazepam• Benzodiazepine a durata d’azione intermedia (emivita tra 24 e 48 ore)

- flunitrazepam• Benzodiazepine a durata d’azione breve (emivita tra 8 e 24 ore)

- lorazepam, oxazepam, alprazolam• Benzodiazepine a durata d’azione brevissima (emivita < 8 ore)

- triazolam, brotizolam

Farmacocinetica delle benzodiazepine

ASSORBIMENTO: rapido e completo dopo somministrazione orale

DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alleproteine plasmatiche (85-95%)

METABOLISMO: epatico (demetilazione ed idrossilazione, coniugazionecon acido glucuronico) con formazione di metaboliti attivi

ESCREZIONE: prevalentemente renale

Liposolubilità delle benzodiazepine

Metabolismo delle benzodiazepine

Emivita plasmatica delle benzodiazepinee dei loro metaboliti attivi

Farmaco Emivita (ore) Metaboliti attivi Emivita (ore)

Alprazolam 6-20

Bromazepam 10-20

Brotizolam 4-7

Clobazam 10-30 Desmetilclobazam 35-45

Clonazepam 20-40

Desmetildiazepam 40-130

Oxazepam 5-15

Diazepam 20-60

Desmetildiazepam 40-150

Flunitrazepam 15-30

Desmetilflunitrazepam 25-30

Flurazepam 2-3

Desalchilflurazepam 40-100

Lorazepam 8-24

Lormetazepam 9-15

Midazolam 2-3

Nitrazepam 15-40

Oxazepam 5-15

Prazepam profarmaco Desmetildiazepam 40-150

Temazepam 8-15

Triazolam 2-5

Sistema GABAergico

• Biosintesi e catabolismo

acido glutammico glutammato decarbossilasi (GAD)

GABA GABA-transaminasisemialdeide succinica + acido glutammico ciclo di Krebs semialdeide succinico deidrogenasiacido succinico GABA

Benzodiazepine e sistema gabaergico: recettore GABA-A

• AGONISTI benzodiazepine, imidazopiridine, ciclopirroloni
• AGONISTI INVERSI beta-carboline
• ANTAGONISTI flumazenil

Recettori delle benzodiazepine

• BZ o centrale1 1
• BZ o centrale2 2
• BZ o periferico3 3

Ipnoinducenti non benzodiazepinici

• Agonisti dei recettori BZ o1 1
• Zolpidem
• Zopiclone
• Zaleplon

Benzodiazepine: meccanismo d’azione

• Meccanismo d’azione
• Azione sul complesso macromolecolare

Recettore GABA-A/Recettore benzodiazepinico/Canale per il cloro

1. si legano a recettori specifici: “recettori delle BDZ”
2. l’interazione delle BDZ con il proprio recettore facilita illegame del GABA con il suo recettore
3. l’interazione del GABA col suo recettore determina l’aperturadei canali del cloro

Effetti farmacologici delle benzodiazepine

• Azione ansiolitica
• Azione sedativa
• Azione miorilassante
• Azione anticonvulsivante

Effetti indesiderati

• sedazione
• astenia
• diminuzione performance psicomotoria e cognitiva
• “hangover”effetti residui
• confusione mentale (anziano)
• effetti paradossi (irrequietezza psicomotoria, eccitamentoipomaniacale)
• amnesia anterograda

Intossicazione

• Astenia muscolare ed alterazione dello stato di vigilanza (da sonnolenzalieve fino a coma)
• Rallentamento globale delle funzioni psichiche e motorie (forme lievi)
• Stato comatoso con depressione

respiratoria ed ipotensione (formegravi)

• Potenzialmente fatale in caso di concomitante assunzione di bevande alcooliche o altri psicofarmaci
• dell'antagonista Possibile uso recettoriale flumazenil

Sindrome da brusca sospensione di benzodiazepine

• Ansia
• Insonnia
• Sintomi Irritabilità
• Cefalea comuni
• Palpitazioni
• Tremore
• Dolori muscolari
• Sintomi meno comuni
• Vomito
• Fotofobia
• Fonofobia
• Convulsioni
• Sintomi rari
• Sintomi psicotici
• Sindrome d'astinenza o da sospensione

Fattori di rischio

• durata del trattamento
• dosaggi elevati
• storia di dipendenza da altre sostanze
• fattori non farmacologici (personalità, stile di vita, ecc.)

Prevenzione

• limitare nel tempo la durata del trattamento
• utilizzare la dose minima efficace
• evitare la prescrizione di BDZ in pazienti già dipendenti da altre sostanze
• in caso di interruzione del trattamento, ridurre progressivamente la dose

Uso in particolari condizioni

• Gravidanza e periodo

perinatale• Anziani• Malattie epatiche

Tollerabilità e sicurezza delle BDZ nell’anziano

Effetti indesiderati più frequenti nella popolazione anziana

• Sedazione eccessiva
• Tossicità cerebellare
• Riduzione delle prestazioni psicomotorie
• Riduzione delle prestazioni cognitive
• Rischio di cadute con fratture del femore

Interazioni farmacodinamiche delle BDZ

• Alcool+BDZ
• Barbituricici
• Triciclici
• Antipsicotici
• Antiistaminici

Sinergismo farmacodinamico con potenziamento dell’effetto sedativo e rischio di depressione cardiorespiratoria

Indicazioni

Indicazioni principali

• d’ansia
• Disturbi
• Insonnia
• Altre indicazioni

Convulsioni

Spasticità

Sindromi astinenziali

Preanestesia e procedure diagnostiche

Disturbi d’ansia

• d’ansia
• Disturbo generalizzato (GAD)
• Disturbo da attacchi di panico (DAP)
• Fobia sociale
• Disturbo post-traumatico da stress
• Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC)

Farmaci ansiolitici

Farmaci

durata d'azione intermedia (emivita tra 24 e 48 ore)- BDZ a durata d'azione breve (emivita tra 8 e 24 ore)- BDZ a durata d'azione brevissima (emivita < 8 ore)-

Classificazione chimica delle benzodiazepine

• Nitro-BDZ
• Pronordiazepam-simili
• Triazolo-BDZ

Flunitrazepam

Bromazepam

Alprazolam

Nitrazepam

Clobazam

Triazolam

Clordesmetildiazepam

Oxazepam-simili

Diazepam

Lorazepam

Flurazepam

Tieno-BDZ

Ketazolam

Lormetazepam

Prazepam

Brotizolam

Oxazepam

Quazepam

Temazepam

Clotiazem

Classificazione clinica

Benzodiazepine ansiolitiche

• Alprazolam
• Brotizolam
• Bromazepam
• Etizolam
• Clordesmetildiazepam
• Flunitrazepam
• Diazepam
• Flurazepam
• Lorazepam
• Quazepam
• Oxazepam
• Temazepam
• Prazepam
• Triazolam

Classificazione farmacocinetica delle benzodiazepine (emivita plasmatica)

• Benzodiazepine a durata d'azione lunga (emivita > 48 ore)- diazepam, clordesmetildiazepam
• Benzodiazepine a durata d'azione intermedia (emivita tra 24 e 48 ore)-

flunitrazepam• Benzodiazepine a durata d’azione breve (emivita tra 8 e 24 ore)- lorazepam, oxazepam, alprazolam• Benzodiazepine a durata d’azione brevissima (emivita < 8 ore)- triazolam, brotizolam

Farmacocinetica delle benzodiazepine

ASSORBIMENTO: rapido e completo dopo somministrazione orale

DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alleproteine plasmatiche (85-95%)

METABOLISMO: epatico (demetilazione ed idrossilazione, coniugazionecon acido glucuronico) con formazione di metaboliti attivi

ESCREZIONE: prevalentemente renale

Liposolubilità delle benzodiazepine

Metabolismo delle benzodiazepine

Emivita plasmatica delle benzodiazepinee dei loro metaboliti attivi

Farmaco	Emivita (ore)	Metaboliti attivi	Emivita (ore)
Alprazolam	6-20
Bromazepam	10-20
Brotizolam	4-7
Clobazam	10-30	Desmetilclobazam	35-45
Clonazepam	20-40
Desmetildiazepam	40-130
Oxazepam	5-15
Diazepam	20-60	Desmetildiazepam	40-150
Flunitrazepam	15-30	Desmetilflunitrazepam

25-30Flurazepam 20-30 Desalchilflurazepam 40-100Lorazepam 8-24Lormetazepam 9-15Midazolam 2-3Nitrazepam 15-40Oxazepam 5-15Prazepam profarmaco Desmetildiazepam 40-150Temazepam 8-15Triazolam 2-5

Sistema GABAergico• Biosintesi e catabolismoacido glutammico glutammato decarbossilasi (GAD)GABA GABA-transaminasisemialdeide succinica + acido glutammico ciclo di Krebs semialdeide succinico deidrogenasiacido succinico GABA

Sistema GABAergicoBenzodiazepine e sistema gabaergico: recettore GABA-AAGONISTI benzodiazepine, imidazopiridine, ciclopirroloniAGONISTI INVERSI beta-carbolineANTAGONISTI flumazenilRecettori delle benzodiazepineBZ o centrale1 1BZ o centrale2 2BZ o periferico3 3Ipnoinducenti non benzodiazepiniciAgonisti dei recettori BZ o1 1