Anestetici locali

ANESTETICI LOCALI

Gli anestetici locali bloccano reversibilmente la conduzione assonica dell'impulso nervoso a livello

di assoni ed altre membrane eccitabili in cui i canali del Na rappresentano lo strumento principale

per la generazione del potenziale d'azione. Tale proprietà può essere utilizzata per inibire il dolore

prevenendo la conduzione dell'impulso lungo le vie nervose sensoriali.

I canali del Na sono formati da

• 1 subunità α → forma il poro acquoso

Contiene 4 domini collegati, ciascuno dei quali formati da 6 eliche transmembrana.

◦ ansa che collega il dominio III al IV → causa dell'inattivazione del canale

◦ segmento 6 del dominio IV → sito di legame degli anestetici locali

• 2 subunità β → modulano l'apertura

I canali del Na possono essere in 3 stati:

• A riposo (canale chiuso)

L'attività della pompa Na nella membrana cellulare normalmente fa si che si mantenga

all'interno della cellula una concentrazione elevata di K e una bassa concentrazione di Na.

Nella cellula a riposo la membrana è più permeabile al K che al Na.

L'efflusso di K rende l'interno della cellula negativo rispetto all'esterno, producendo un

potenziale di membrana tra -60 e -90 mV.

Nella cellula a riposo i canali del Na sono chiusi.

• Attivato (canale aperto)

Quando una cellula nervosa è stimolata localmente (da uno stimolo nocicettivo che agisce

sulle fibre del dolore o dall'azione di un NT su un recettore canale) la membrana si

depolarizza fino a -55 mV (“valore soglia”) e si ha l'apertura di canali del Na che fanno si

che ioni positivi entrino nella cellula, depolarizzando ulteriormente la membrana fino a

valori di +40 mV.

Questo è un processo che si rigenera in quanto è il potenziale d'azione stesso che causa

l'apertura di nuovi canali del Na determinando così la sua propagazione lungo il nervo.

• Inattivato (canale bloccato)

Entro 5 msec i canali del Na si chiudono e diventano momentaneamente refrattari allo

stimolo di apertura mentre si aprono quelli del K. La fuoriuscita del K comporta la

ripolarizzazione della membrana che riporta i valori del potenziale alla condizione iniziale di

riposo (-90 mV) e ripristino dello stato basale per i canali del Na.

Meccanismo d'azione

Gli anestetici locali sono quasi tutti delle basi deboli. La loro azione è caratterizzata da un blocco

dei canali del Na e quindi da un arresto della propagazione dei potenziali d'azione lungo la fibra

nervosa.

Gli anestetici locali si legano ai recettori situati sull'estremità intracellulare dei canali del Na,

bloccandone l'attività (apertura) in maniera tempo- e voltaggio-dipendente. Ne conseguono un

aumento della soglia di eccitazione, il rallentamento della velocità di conduzione dell'impulso, la

riduzione dell'ampiezza del potenziale d'azione e infine l'estinzione della formazione del potenziale

d'azione stesso.

La velocità di interazione dell'anestetico con i canali del Na è tanto più rapida quanto più piccola e

lipofila è la molecola

Chimica

La struttura della maggior parte degli anestetici locali è caratterizzata da un gruppo lipofilo (spesso

è un anello aromatico) unito con una catena intermedia (comunemente un estere o un'ammina) ad

un gruppo ionizzabile (generalmente un'ammina terziaria).

Dal momento che i legami esterei tendono ad essere idrolizzati più di quelli amidici, ne deriva che

gli anestetici a struttura esterea sono caratterizzati da più breve durata d'azione perchè vengono

idrolizzati rapidamente dalle esterasi plasmatiche.

Farmacocinetica

La vita media plasmatica della maggior parte degli anestetici è di 1-2 ore ma la loro azione è più

prolungata perchè rimangono per più tempo nel sito di somministrazione

Effetti indesiderati

Sono dovuti al passaggio dei farmaci nella circolazione sistemica.

• Sul SNC → frequenti con procaina, meno con lidocaina e prilocaina

◦ a basse dosi → effetti eccitatori (irrequietezza e tremore)

◦ a concentrazioni più elevate → effetti depressivi (una grave depressione respiratoria può

causare morte)

• Depressione del miocardio e vasodilatazione (inducono ipotensione)

• La cocaina può dare ipertensione a causa della sua capacità di inibire la ricaptazione delle

monoamine dalle terminazioni nervose

• Reazioni di ipersensibilità → dermatiti allergiche

Uso clinico e vie di somministrazione

• Anestesia di superficie

◦ applicazioni dirette di soluzioni acquose di anestetici locali (Lidocaina e Tetracaina)

sulla cute o sulle mucose nasali, della bocca, della gola, dell'albero tracheo-bronchiale,

dell'esofago e del tratto genito-urinario

• Anestesia per infiltrazione

◦ iniezione di un anestetico locale (Lidocaina, Procaina, Bupivacaina) direttamente nella

cute dell'area interessata

◦ utilizzata per procedure chirurgiche minori

◦ può essere aggiunta adrenalina per determinare una vasocostrizione locale

prolungandone l'azione

• Anestesia locoregionale

◦ iniezione sottocutanea di un anestetico locale (Lidocaina, Procaina, Bupivacaina)

effettuata per anestetizzare una regione distale rispetto al sito di iniezione.

◦ vantaggio: più rapida ripresa del paziente e meno effetti collaterali (mal di gola, nausea,

vomito, disorientamento)

◦ diventa l'anestesia di scelta per i pazienti a rischio (es. cardiopatici o i soggetti con

malattie respiratorie) in quanto si evita la somministrazione di elevati dosaggi di

anestetici che possono deprimere la funzionalità cardiovascolare e respiratoria