Farmacologia - anestetici locali

Anestesia e anestetici locali

Tipologie di farmaci

Fans —> agiscono sulla sensibilità al dolore

Anestetici locali —> agiscono sulla trasmissione del dolore

Oppioidi —> agiscono sulla interpretazione del dolore

La trasmissione del dolore

• Corteccia
• Talamo
• Grigio periacqueduttale
• Inibizione discendente
• Fascio spino-talamico
• Lamine, I, II e V del midollo spinale
• Nocicettori: terminazioni nervose libere

Un po' di storia

1884: Keller introduce la cocaina come anestetico locale. Sarà usata per 30 anni

1905: Einhorn introduce la procainamide come derivato della cocaina

1943: Lofgren sintetizza la lidocaina, il primo davvero efficace (e anche un importante antiaritmico)

Aspetti chimici

Sono tutte amine secondarie o terziarie. L'azoto è legato a una molecola lipofila (spesso un anello aromatico) tramite legame estereo o amidico.

• Gruppo aromatico lipofilo
• Amina
• Legame estereo o amidico

pK_a tipico degli anestetici locali = 7.5-9.0

Azoto non ionizzato. Molecola è lipofila: passa la membrana e dunque è inattiva. Molecola è anfifila: non passa la membrana e dunque è attiva.

A pH fisiologico dal 5 al 50% del farmaco (a seconda del suo pK_a) si trova nella forma non carica (lipofila).

Tipi di anestetici locali

Amino-esteri

• Procaina
• Clor-Procaina
• Tetracaina

Gli esteri hanno un vantaggio e uno svantaggio:

• Vantaggio: inattivati da esterasi tissutali (quindi basso rischio di intossicazione)
• Svantaggio: elevata velocità di inattivazione

Amino-amidi

• Lidocaina
• Mepivacaina
• Prilocaina
• Bupivacaina
• Etidocaina
• Ropivacaina

Differenze tra anestetici locali

Grado di lipofilia → Velocità di interazione. Dimensioni testa lipofila → Velocità di interazione. Liposolubilità in acqua = 1 / Potenza.

Sensibilità delle fibre nervose

Dipende da 3 fattori:

• Concentrazione dell'anestetico
• Diametro delle fibre: _diametro ↑ = _sensibilità ↓
• Distanza delle fibre internodali: I canali del sodio sono concentrati nei nodi di Ranvier. La fibra molto mielinizzata ha nodi di Ranvier molto distanziati quindi serve più farmaco per interrompere la trasmissione!

N.B.: Se faccio iniezione al plesso brachiale, la perdita di sensibilità procede distalmente. Questo proprio per i motivi elencati sopra: le prime fibre a perdere la trasmissione sono le sensitive, e in un nervo le fibre sensitive prossimalmente sono esterne!

Ingresso nel nervo ed azione

Nervo periferico: Perineuro forma una barriera lipofila chiusa. Assone (assolemma esterno e assoplasma interno)

• Capillare con parete lipofila
• Spazio endoneurale
• Molecola lipofila
• Molecola anfifila

Solo le molecole lipofili entrano nello spazio endoneurale dopo aver attraversato l’assolemma, e quindi una parte deve essere ionizzata.

Il medesimo meccanismo avviene:

• Per penetrazione nell’assoplasma (ed è qui che il farmaco esercita la sua azione!)
• Per la diffusione nel sangue!

Concentrazione di anestetico nel luogo d'azione

Velocità di penetrazione in spazio endoneurale. Velocità di diffusione nel sangue capillare.

Per aumentare la concentrazione di anestetico efficace posso fare 2 cose:

1. Aumentare il numeratore: Lo posso fare aumentando la dose del farmaco, così che il gradiente tra interstizio e spazio endoneurale la velocità aumenta… Il problema è però che aumento la tossicità
2. Ridurre il denominatore: Lo posso fare riducendo la via di fuga del farmaco nel torrente circolatorio, così che il meno gradiente tra spazio endoneurale e sangue capillare e la velocità diminuisce. Per fare ciò inserisco adrenalina, che deve però essere sempre evitata a mani e piedi, perché rischio ischemie.

Unico problema di dare adrenalina è che quando effetto cessa, adrenalina va al cuore e lo eccita.

Meccanismo d'azione

Gli anestetici locali bloccano i canali del sodio voltaggio-dipendenti: essi sono fatti da una subunità α e una β! Ogni subunità α fatta da un poro.

Questo è un poro formato da 4 sequenze ripetute, ognuna fatta di 6 domini transmembrana:

• Anestetico locale
• Scarsa affinità - Alta affinità
• Chiuso - Aperto - Desensitizzato

Gli anestetici locali hanno alta affinità verso gli stati aperto e desensitizzato.

Altre sostanze che bloccano i canali del sodio voltaggio dipendente:

• Anticonvulsivanti
• Anti-aritmici di classe I
• Miorilassanti
• Il veleno di pesce palla: tetrodotossina

Avendo gli anestetici locali maggiore affinità verso il canale aperto o desensitizzato, il blocco dipende dal potenziale di riposo:

Sinistra: In corrispondenza dello spike, quando i canali si aprono, vengono bloccati dal farmaco, che si lega... Quando si chiudono il farmaco si stacca.

È intervenuto un danno ischemico:

• O₂ ↓
• ATP ↓
• Attività Na+/K+ ATPasi ↓
• pH ↓

Pian piano il potenziale di riposo aumenta → A potenziali meno negativi molti più canali sono nello stato desensitizzato, quindi legati al farmaco.

Ma il blocco non dipende solo dal potenziale di riposo, ma anche dalla frequenza di stimolazione della cellula:

Vediamo le correnti del sodio in un assone mielinizzato risultanti dall'applicazione di 25 stimolazioni con anestetico locale.

Le fibre dolorifiche hanno una alta frequenza di scarica, per cui sono molto sensibili ai farmaci!

Effetti avversi

I canali del sodio voltaggio dipendenti ovviamente sono presenti anche negli altri tessuti eccitabili: cervello e muscolo.

Dunque una immissione troppo rapida in circolo degli anestetici locali oppure una loro concentrazione troppo elevata rischia di dare pesanti effetti indesiderati appunto su cuore e cervello!

• C: Cardiac
  • Extrasistoli ventricolari
  • Tachicardie ventricolari sopraventricolari
  • Allungamento QRS
• A: Altered Central Nervous System
  • Assopimento
  • Stordimento
  • Irruenza
  • Confusione
• M: Muscle Twitching
  • Tremori
• S: Seizures
  • Convulsioni
  • Coma
  • Depressione respiratoria

Modalità di somministrazione

• Applicazione topica
• Iniezione in prossimità dei nocicettori periferici
• Subaracnoidea o epidurale