Anemie: generalità e classificazione

SOVRACCARICO MARZIALE

Le condizioni di accumulo di ferro sono familiari o iatrogene, cioè con il ferro dato prevalentemente per via endovenosa, ma soprattutto con le trasfusioni. Il modo per evitare quest'ultimo accumulo è la ferrochelazione, ovvero la somministrazione di farmaci che deprimono il ferro.

Le altre condizioni che determinano accumulo di ferro sono condizioni patologiche ereditarie ed in particolare sono tre le mutazioni più frequenti che determinano un sovraccarico di ferro:

1. Una mutazione che renda insensibile il gene che codifica per il trasportatore di metalli bivalenti segnale che nella cellula duodenale c'è troppa ferritina determinerà aumento del ferro.
2. Una mutazione della ferroportina che diventa insensibile alla regolazione plasmatica determinerà un aumento dell'assorbimento del ferro.
3. Una mutazione della molecola efedina, che serve per l'internalizzazione della ferroportina quando si lega al suo ligando.

farà si che questa molecola non venga internalizzata e quindi determinerà un aumento di ferro. Altre più rare sono la mutazione del gene dell'epcidina sia di tipo quantitativo che funzionale, la mutazione dell'eme, ma anche condizioni che portino all'aumentata produzione di cellule dell'infiammazione. Un accumulo di ferritina può portare a danni importanti a livello epatico con l'evoluzione in fibrosi a causa dell'accumulo di emosiderina che porta ad attivazione dei fibroblasti, a livello pancreatico, ma anche a livello cardiaco. Come faccio a sapere se un paziente con ferritina alta ha un sovraccarico importante, tanto da richiedere la terapia ferrochelante? Posso valutarlo o facendo una biopsia del tessuto o molto più semplicemente con la Risonanza Magnetica T2 star. Anemie megaloblastiche Siamo di fronte ad un'anemia con globuli rossi molto grandi, con un volume superiore a 100 fL e con grandi eritroblasti a livello.

Le anemie megaloblastiche riconoscono due cause essenziali:

• La carenza di vitamina B12
• La carenza di acido folico

La vitamina B12 si trova nei prodotti di derivazione animale, tra l'altro crudi, perché la transcobalamina è molto sensibile al calore. Le persone che sono vegane e non mangiano derivati animali hanno un rischio di andare incontro ad insufficienza di B12.

Per contro, l'acido folico è presente anche nella carne ma prevalentemente nei vegetali, in particolare nei vegetali a foglia larga.

Per quanto riguarda la carenza di vit.B12 la causa principale non è tanto un'alimentazione insufficiente quanto piuttosto un difetto di assorbimento.

Per quanto riguarda invece la carenza di folati, la situazione è più complessa. Tra le cause si possono avere:

1. Eccessive perdite come avviene nell'insufficienza renale e nello scompenso cardiaco
2. Farmaci che inibiscono l'assorbimento o l'utilizzazione

Per esempio: farmaci anticonvulsivanti, i barbiturici, ecc. Alcuni farmaci usano l'inibizione dei folati per un effetto antitumorale.

Condizioni miste, nelle quali il difettoso assorbimento e la difettosa utilizzazione dell'acido folico sono entrambi presenti: l'alcolismo e l'insufficienza epatica sono le due cause.

Malassorbimento ancora una volta l'acido folico è assorbito nella parte più prossimale del tubo digerente, quindi l'enteropatia da glutine può determinare carenza di folati.

Aumento di utilizzo in gravidanza e nei prematuri.

Aumento di utilizzo in caso di midollo osseo iperattivo, come nelle anemie emolitiche e nelle anemie infiammatorie croniche.

CARENZA DI B12

Sia la carenza di vitamina B12 che di acido folico determinano anemia macrocitica. La vitamina B12 è essenziale per il metabolismo dell'acido folico: l'acido folico che entra nella cellula, viene metilato sotto forma di

metil-tetraidrofolato; questo, per poter essere utilizzato nella sintesi degli acidi nucleici, deve essere demetilato. La demetilazione avviene attraverso la metilazione dell'omocisteina in metionina, passaggio che richiede la presenza della vitamina B12 come cofattore. Una volta che il tetraidrofolato è stato demetilato, attraverso il passaggio da poliglutammato, permette la trasformazione del desossiuridinmonofosfato (dUMP) a desossitimidinmonofosfato (dTMP).

Quindi, se manca l'acido folico o la vitamina B12 la via di salvataggio delle purine non può avvenire, perché la timidilato sintetasi non può trasformare l'dUMP in dTMP. Vero è che nel metabolismo delle purine esiste la sintesi de novo, ma questa è largamente insufficiente: la via prevalente per la sintesi delle purine passa attraverso le fasi suddette.

In carenza di vitamina B12 o di acido folico, si ha una corretta sintesi di RNA, perché l'uracile c'è.

Ma avremo una difettosa sintesi di DNA. Le cellule arrivano alla fase S, il loro citoplasma cresce perché vi è RNA, ma non effettuano la divisione cellulare perché manca loro la possibilità di sintetizzare il DNA. Uno degli stimoli alla divisione è il rapporto volume citoplasma/nucleo: quando il citoplasma diventa troppo grande, le condizioni energetiche della cellula non sono più favorevoli e la cellula muore. Gli eritroblasti quindi hanno un citoplasma funzionante, sintetizzano Hb, ma non riuscendo a proliferare, non riescono a mandare il nucleo in picnosi e ad espellerlo, per cui essendo troppo grandi, nel midollo si rompono avendo così una eritropoiesi inefficace. Questa tappa metabolica è comune alla carenza di B12 e di folati. La vitamina B12 però è anche un cofattore della reazione che porta alla sintesi di Succinil-CoA partendo dal metilmalonil-CoA.

Il succinil-CoA serve a costituire la guaina mielinica dei nervi:

quindi una carenza di B12 siaccompagnerà ad un'insufficiente sintesi di guaina mielinica e quindi ad un danno neuronale. Assorbimento di vitamina B12 La cobalamina è estremamente fragile, è sensibile al calore e anche all'acidità, quindi deve essere protetta per poter passare attraverso lo stomaco. La protezione è conferita da un fattore, il fattore R di legame, R binding, prodotto dalla saliva. A questo punto il bolo alimentare passa lo stomaco e arriva nel duodeno dove cambiano le condizioni, non c'è più acidità, ma si va verso un ambiente basico. Il fattore R quindi si stacca dalla vitamina B12, che tuttavia ha necessità di legarsi ad una proteina che lo veicoli nell'intestino. Questa proteina è il fattore intrinseco (FI), prodotta dalle cellule delle cripte del fondo dello stomaco. È fondamentale perché la vitamina B12 possa essere captata dagli enterociti della parte

terminaledell’intestino tenue. La vitamina B12 viene assorbita nella parte terminale del tenue non come vitaminasingola ma come complesso FI-vit.B12

Il complesso vit.B12-FI viene assorbito. All’interno dell’enterocita il fattore intrinseco viene staccatodalla vitamina B12 e viene coniugata alla transcobalamina.

Di transcobalamina ne esistono 2 tipi:

• Transcobalamina I È prodotta dai globuli bianchi ed ha un’alta affinità per la vitamina B12 enon la rende più disponibile ai tessuti.
• Transcobalamina II È il vero carrier, porta la vitamina B12, attraverso il sangue portale, alfegato; qui viene accumulata e poi riceduta, quando ce ne sia bisogno, per essere veicolata aitessuti.

Cosa succede nel caso di anemia da carenza di vitamina B12?

A parte quei rarissimi casi in cui non si ha un’alimentazione corretta, nella maggioranza dei casi siinstaura per mancanza di fattore intrinseco. Il FI è carente

perché l’organismo produce elevati livelli di anticorpi: à1. Contro la parete gastrica distruzione delle cellule che producono FI2. Contro il fattore intrinseco3. Contro entrambiL’ANEMIA PERNICIOSA è prevalentemente una malattia autoimmunitaria.Come tutte le malattie autoimmunitarie ha una maggiore frequenza nell’età più avanzata con età d’insorgenza media intorno a 60 anni, raramente si può trovare nei giovani. Inoltre, come tutte le malattie autoimmuni, ha una prevalenza nel sesso femminile rispetto al sesso maschile.In condizioni fisiologiche la mucosa del fondo dello stomaco presenta le cripte (fossette gastriche), sul fondo delle quali si aprono le ghiandole.Se abbiamo anticorpi diretti contro la parete gastrica, la mucosa si assottiglia, le ghiandole diventano molto meno articolate e si realizza un quadro di atrofia gastrica che comporta una riduzione di produzione di Fattore Intrinseco e di acido.

cloridrico. Quindi l'anemia perniciosa è una malattia diretta prevalentemente verso lo stomaco, che si manifesta attraverso un carente assorbimento alla fine dell'intestino tenue.

Inoltre, una carenza di vitamina B12 provoca un danno in tutte le cellule in attiva proliferazione. Il fatto che l'MCV sia aumentato ci pone la diagnosi differenziale con tutte quelle cause sopra citate, che possono concorrere ad una carenza di vitamina B12 o di acido folico.

L'MCV può essere aumentato anche per cardiopatie, alcolismo, ipotiroidismo, ma anche per insorgenza di emolisi dove si ha un incremento dei reticolociti. Questi sono globuli rossi giovani un po' più grandi quindi l'MCV sarà maggiore.

Un'altra causa di macrocitosi sono le mielodisplasie, malattie neoplastiche nelle quali il volume globulare è aumentato. Però in tutte queste patologie l'MCV raramente supera i 110 fL; nell'anemia perniciosa, invece,

frequentemente supera i 120 fL. Come appare una persona con carenza di B12? Il colorito deriva dalla combinazione del pallore dell'anemia e di un lieve ittero dovuto a un aumento della bilirubina indiretta a causa della rottura degli eritroblasti nel midollo osseo. In carenza di vitamina B12 vi sarà, oltre all'anemia, anche una riduzione delle piastrine, una riduzione dei globuli bianchi, ma anche una fragilità vascolare dovuta a un'incapacità dell'endotelio a riparare. Quindi è frequente, nei pazienti affetti da carenza di vitamina B12, trovare la porpora, delle macchioline puntiformi dovute a stravasi emorragici. Qualche volta la porpora si accompagna ad ecchimosi, dovuta a uno stravaso più massivo di sangue, per microtraumi o anche spontaneo. Caratteristica della carenza di vitamina B12 è ancora una volta il danno delle mucose. Avremo glossite, diversa da quella dovuta alla carenza di ferro. La mucosa è molto piatta.tanto da avere la lingua a cartageografica, con atrofia delle papille laterali e con un colore rosso lampone molto intenso.