Anemie emolitiche

La caratteristica triade clinica è caratterizzata da: emolisi, trombosi venosa perché gli eritrociti che vanno incontro a distruzione

rilasciano ATP che attiva la coagulazione, gli eritrociti distrutti rilasciano due citochine importanti: la …(..isina) G..??, che attiva le

piastrine, e invece l’elastasi inibisce la proteina S e la proteina C, cioè anticoagulanti fisiologici, quindi un paziente con EPN può

andare incontro a fenomeni trombotici sia arteriosi che venosi, e insufficienza midollare perché la cellula staminale ha un difetto

genetico, non si produce questa proteina di ancoraggio per le proteine di membrana e così all’interno del midollo c'è una distruzione,

una lisi, dei precursori ematopoietici, non avviene la produzione di globuli rossi, bianchi e piastrine.

L’aumentata sensibilità alla lisi complemento-mediata della membrana eritrocitaria, granulocitaria e piastrinica, sia a livello delle

cellule ematopoietiche sia a livello delle cellule mature, è correlata al deficit delle proteine ancorate dal GPI, CD59 e CD55, che

proteggono la cellula dall’ attacco del complemento. Le

reazioni del complemento che in genere sono attivate

sono la porzione C5b-C9 che aumentano il legame del

fattore V sulla superficie piastrinica e di conseguenza il legame del fattore X con attivazione della coagulazione, quindi non soltanto

abbiamo l’attivazione piastrinica, ma abbiamo che l’attivazione di queste porzione del complemento fa attivare il fattore V e X con

attivazione della coagulazione ed il complesso C5 -C6- C7 lega la proteina S neutralizzandone la fisiologica attività anticoagulante.

Quindi non c’è equilibrio tra coagulazione e inibizione della coagulazione.

L’insufficienza midollare consegue ad una mutazione clonale staminale, ma anche ad un meccanismo autoimmune come nella

anemia aplastica idiopatica.

La patogenesi della EPN non soltanto riconosce l’esistenza della mancata sintesi di proteine di ancoraggio, ma anche della carenza di

un’altra glicoproteina chiamata DAF (:Decay Accelerating Factor) che ha il compito di dissociare l’enzima C3bBb, che attiva la via

della coagulazione tramite il complemento, quindi si ha un’emolisi complemento-mediata. La carenza di DAF porta ad un aumentata

deposizione della frazione complementare C3b a livello della membrana cellulare ed attivazione della cascata del complemento da

parte del C5b e C9. Qui la lisi eritrocitaria è intravascolare, mentre nell’anemia precedente l’emolisi era extra vascolare.

Laboratorio: anemia normocromica-normocitica; reticolocitosi;

leucopenia e piastrinopenia; essendo l‘emolisi intravascolare

abbiamo un’aptoglobina ridotta, questo perché l’emoglobina

rilasciata si lega all’aptoglobina e quindi l’aptoglobina (non) satura

sarà ridotta; emoglobinuria; LDH aumentato; si potrebbe eseguire

il Test di Ham dell’emolisi acida, questo perché in genere

l’emorragia avviene nelle ore notturne (poiché si abbassa il pH), quindi il pH è acido ed è più facile l’attivazione del complemento.

Terapia: Vitamine b12 e acido folico per favorire la maggiore proliferazione delle cellule del midollo; emotrasfusione se l’emoglobina

è bassa (< 8 gr); immunosoppressori (cortisone, ciclosporina A, globulina anti-Tinimocita); in realtà la guarigione si ha con il

trapianto di midollo allogenico.

Disordini ereditari dell’emoglobina: talassemie

La talassemia è un’anemia molto frequente da noi nel mediterraneo. Esiste la beta e la alfa talassemia di cui la più comune è la beta

talassemia. È una malattia ereditaria, caratterizzata dalla ridotta o assente sintesi di alfa catene (nella alfa talassemia) o delle beta

catene (nella beta talassemia). Mostra un immagine: qui vediamo

rappresentate le emoglobine dell‘adulto:

- emoglobina A (due catene alfa e due catene beta)

- emoglobina A2 (due catene alfa e due catene delta)

- emoglobina fetale (due catene alfa e due catene gamma)

La sintesi di queste catene globiniche è legata alla presenza di geni e la

loro mutazione riguarda mutazione dei geni presenti nei genitori.

L’emoglobina fetale nell’adulto normale è in quantità molto scarse, in

media in meno del 1 %.

Nella talassemia abbiamo tre forme cliniche:

- talassemia major (Morbo di Cooley)

- talassemia intermedia (ha caratteristiche intermedie tra il Morbo di Cooley e il portatore sano)

- talassemia minor (portatore sano)

La talassemia si può manifestare quindi in forma di malattia, in forma intermedia e in forma nulla e questo riguarda le ereditarietà :

se i genitori sono entrambi portatori sani si può avere il 25% di soggetti sani, il 50% di portatori e il 25% di malati; se ho un genitore

portatore e uno sano, la possibilità di avere un soggetto malato con Morbo di Cooley non c’è, avrò 50% di soggetti portatori e 50% di

soggetti sani. Quindi la condizione di talassemia major si manifesta quando entrambi i genitori sono portatori.

Qual è la causa della talassemia? È una anemia legata ad una componente ereditaria (cioè

se mancano le catene alfa o beta abbiamo minor sintesi di

emoglobina), però nella talassemia riconosciamo anche

una componente emolitica e questo perché quando

mancano ad esempio le catene alfa, non potendosi legare

alle beta, rimangono in eccesso, isolate, e queste catene

alfa che rimangono libere si stratificano sulla membrana

degli eritrociti determinando emolisi a livello midollare,

determinando un’emolisi anche a livello periferico della

milza e del fegato. Quindi il paziente con talassemia major

ha un caso di anemia, la mancata sintesi delle catene di

beta dell’emoglobina dà anche una componente emolitica;

i pazienti talassemici hanno caratteristici segni di emolisi

(sono itterici, hanno iperbilirubinemia indiretta, etc). (v.d

slide) Noi abbiamo un eccesso di catene libere alfa-

globiniche, quindi abbiamo emolisi (-> dunque anemia);

abbiamo eritropoiesi inefficace (-> anemia); legami alla membrana anche di anticorpi IgG e C3, quindi rimozione delle cellule (->

quindi splenomegalia). L’ anemia mi da una ridotta ossigenazione e il midollo reagisce producendo più globuli rossi (-> quindi c’è un

iperplasia eritrocitaria perché c’è un maggiore stimolo di eritropoiesi), questo è importante perché l’iperplasia eritrocitaria porta ad

alterazioni scheletriche. La splenomegalia, ovvero l‘emolisi, può portare all’alterazione dell’assetto marziale perché ci può essere un

aumentato assorbimento del ferro, questo perché c’è il rilascio del ferro dovuto alla distruzione dei globuli rossi (-> quindi c’è

ipersideremia)

Poi vediamo la caratteristica facies dei soggetti con Talassemia major:

hanno una prominenza delle ossa frontali perché c’è iperplasia del tessuto

midollare emopoietico (l’espansione del tessuto emopoietico mi dà

alterazione scheletriche e dunque del cranio: c’è l’espansione delle ossa

frontali, delle parietali e dell’osso mascellare e c’è anche un ispessimento

delle ossa del cranio che porta al caratteristico “cranio a spazzola” dovuto a

espansione midollare), con meccanismi di compenso perché si stimola

l’eritropoietina.

Complicanze da accumulo di ferro in assenza di terapia ferrochelante: I soggetti con la talassemia major come cura fanno le

trasfusioni, ma vanno incontro ad accumulo di ferro; quindi questi soggetti che fanno le trasfusioni devono accompagnare una

terapia chelante il ferro altrimenti l’accumulo marziale può portare accumulo a livello

cardiaco (aritmia cardiaca), epatico (fibrosi epatica), ipofisario (ipogonadismo),

pancreatico (diabete), tiroideo (ipotiroidismo), paratiroideo (ipoparatiroidismo) e quindi il

sovraccarico marziale è dannoso e può andare incontro a decesso se non viene fatta la

terapia chelante.

Vediamo la frequenza di pz con terapia trasfusionale con e in assenza di terapia chelante:

chiaramente se non facciamo il trattamento nel 30% dei casi la morte avviene

precocemente, se viene fatta la trasfusione ma non la terapia chelante abbiamo nel 50%

di morti in età giovanile. Quindi insieme alla terapia

trasfusionale bisogna fare la

chelazione!!!

La talassemia è un’anemia ipocromica-microcitica (al pari

dell’anemia sideropenica). Quando parliamo di talassemia

le forme più importanti sono la talassemia major e la

talassemia intermedia; ma ci sono delle differenze

importanti tra la major e la intermedia, ad esempio il pz

con talassemia intermedia non richiede la terapia

trasfusionale perché ha valori di emoglobina tra 8 9 e 10

gr, quindi il pz non hanno bisogno di fare emotrafusioni

(questo è importante perché il pz con talassemia

intermedia si tratta solo con acido folico e vitamina b12).

I livelli di emoglobina, sono più severi (intende più bassi)

nella major 6 - 7 gr; l’ingrandimento milza/fegato; nella

tabella i livelli di HbA2 (quella alfa due - delta due) sono

sbagliati perchè è più elevata nella Major che nella

intermedia!!; i livelli di emoglobina fetale nel soggetto

normale è meno del 1 %, ma qui le catene alfa aumentano quindi è presente in percentuali elevate nella major ma è presente anche

nell’ intermedia; a livello genetico chiaramente se parliamo di talassemia major e intermedia entrambi i genitori devono essere

portatori del difetto genetico, la mutazione è più severa nella major ed è moderata nell’intermedia e spesso, differentemente dalla

talassemia major, nella talassemia intermedia posso avere anche un doppio difetto genetico, cioè posso avere una co-ereditarietà di

alfa talassemia.

Ciò che dobbiamo ricordare è che questa malattia in cui i pz hanno emolisi e hanno un sovraccarico marziale, sono pz che hanno

bisogno di emotrasfusione associata a terapia chelante (quella major), ma in quella intermedia non si fa la trasfusione! Il soggetto si

sviluppa normalmente, non ci sono problemi né di ipoossigenazione né di crescita, e fa soltanto uso di acido folico e vitamina B12.

Mentre il pz con la major deve fare la trasfusione, oggi per la talassemia major si può parlare anche di trapianto di midollo

allogenico (se questi pz hanno un fratello o una sorella che sono compatibili). La guarigione può avvenire per trapianto di midollo

allogenico, però deve avvenire in soggetti con età inferiore a 15 anni, non devono esserci segni di alterazione epatica o cardiaca da

sovraccarico marziale. Rx torace :Questa è una pz di 23 anni affetta da talassemia intermedia con masse

ectopiche bilaterali a sede paraspinale