Anemie - classificazione, con epigenetica e imprinting

Talassemia

RIDOTTA TRASCRIZIONE DI DUE GENI ipocromica;III. : anemia ipocromica modesta e corpi di RIDOTTA TRASCRIZIONE DI TRE GENI Heinz;IV. : idrope fetale alfa RIDOTTA TRASCRIZIONE DI TUTTI E QUATTRO I GENI talassemica o Hb Bart (gamma-4), una condizione gravissima caratterizzata da GLOBINE morte fetale o alla nascita.

TALASSEMIA BETA: è la più diffusa, perché sono coinvolti solamente due geni. Anche qui possiamo distinguere diverse condizioni in base al grado di trascrizione:

I. : il soggetto sarà affetto da RIDOTTA TRASCRIZIONE DI UN UNICO GENE talassemia minor (anemia microcitica ipocromica lieve).

II. : il paziente avrà una talassemia maior RIDOTTA TRASCRIZIONE DI DUE GENI (grave anemia ipocromica) e sono presenti due diverse forme: (30% HbBETA+4A) (70% Hb F, Hb A2) e (Hb precipita a livello midollare = morte BETA-precoce)). Questi tipi di anemie sono presenti principalmente nelle zone paludose, o ex paludose, dove fungono da elemento di protezione nei confronti della

malaria perché l'alterazione della catena dell'emoglobina protegge gli affetti dalla morte (per malaria) creando delle condizioni sfavorevoli alla vita del patogeno all'interno del globulo rosso.

• ANEMIA FALCIFORME (detta anche drepanocitosi o sickling): sostituzione dell'acido glutamico/valina determina gelificazione (reversibile) in strutture parallele (tactoidi) della catena alterata (per alterazione del gene β globinico: alterazione qualitativa). È caratterizzata da: grave anemia normo-macrocitica, depranociti (evidenza con metabisolfito), emolisi extravascolare, crisi emolitiche (intravascolari) da ipossia o acidosi (febbre, esercizio fisico, sonno, farmaci), infarti da aumentata falcizzazione (milza, rene e retina) dato che i globuli rossi falcizzati possono incunearsi nei capillari e dare micro-ostruzioni (più significative a livello della retina). Se il soggetto è omozigote la morte sopraggiunge prima dei 30 anni.

È favorita dalle regioni malariche, sempre grazie alla sua capacità di fornire protezione verso tale malattia a causa dei problemi metabolici del globulo falcizzato.

• ANEMIA MEGALOBLASTICA: causata da un’alterazione nella produzione di DNA, dovuta alla mancanza della vitamina B12 e dell’acido folico (B9). La cellula tenta di dividersi, ma non riesce, e di conseguenza si formerà una cellula sempre più grande (globulo rosso enome). Può essere secondaria a DNA gastrectomie e disturbi di assorbimento oppure essere causata da: farmaci Ac. folico (contraccettivi, antitubercolari, antifolici) e da un’aumentata richiesta Vit. B12 (gravidanza, leucemie). In particolare, dato che la vitamina B12 è in parte metabolizzata grazie allo stomaco (fattore intrinseco prodotto dalle cellule parietali), i pazienti che hanno la gastrite o un problema ereditario di ridotta metabolizzazione di vitamina B12, ha tipicamente questa anemia megaloblastica.

2• ANEMIA PERNICIOSA: si tratta di una anemia megaloblastica, ipercromica, cronica e progressiva degli adulti, e viene determinata dall'assenza del cosiddetto FATTORE INTRINSECO INTESTINALE, che è una sostanza indispensabile per l'assorbimento della Vitamina B12. La causa della mancanza del fattore intrinseco è rappresentata dall'atrofia della mucosa ghlandolare gastrica, causata da un processo autoimmune.

• ANEMIA DISERITROPOIETICA CONGENITA INSUFFICIENZA MIDOLLARE

• ANEMIA APLASTICA CONGENITA: caratterizzata anche da pancitopenia, Congenita ossia dalla mancanza anche di globuli bianchi oltre ai globuli rossi.

• ANEMIA MIELOFTISICA: forma di anemia acquisita caratterizzata da insufficienza midollare, causata da: lesioni occupanti spazio nel midollo (tumore con metastasi nel midollo o leucemia), flogosi croniche, insufficienza renale cronica (per mancanza eritropoietina); insufficienza epatica cronica (mancanza del 10% di eritropoietina prodotta dal fegato).

mixedema (dovutoINSUFFICIENZA ad ipotiroidismo), malattie del connettivo.

MIDOLLARE • ANEMIA APLASTICA ACQUISITA: forma di anemia causata da malattiaautoimmune che provoca disfunzione e distruzione delle cellule staminali.Anche in questo caso si parla di pancitopenia, perché le cellule staminaliproducono sia globuli rossi che globuli bianchi.

32) DA AUMENTATA DISTRUZIONE DEGLI ERITROCITI (anemie emolitiche);Queste sono caratterizzate da lisi prematura dei globuli rossi, accumulo nell’organismo di prodottilitici dei globuli rossi e ferro (emosiderina), iperplasia del midollo osseo:-nell’ i globuli rossi in circolo scoppiano ed è caratterizzata da crisi emolitiche,EMOLISI INTRAVASALEanemia, emoglobinuria (l’emoglobina passa come tale nelle urine), emosideruria (ferro nelle celluledi sfaldamento dei tubuli renali), ittero nelle crisi emolitiche-nell’ , invece, risultano aumentati il pitting e l’emocateresi da parte deiEMOLISI

EXTRAVASALEmacrofagi di milza e fegato nei confronti dei globuli rossi alterati. In questo caso si valutano ledimensioni della milza e del fegato, i quali risultano ingrossati in caso di emolisi extravasale è→caratterizzata da anemia, ittero (per iperilascio di emoglobina, che diventa bilirubina indirettatrasportata dall’albumina, che se aumenta molto porta a cute giallastra), calcoli biliari (perchél’emoglobina, che dalla milza arriva al fegato, viene trasformata in bilirubina che può portare allaformazione di calcoli), splenomegalia, emosiderosi, infezioni (perché i macrofagi della milza sonotroppo impegnati a fagocitare la grande quantità di globuli rossi e quindi non sono funzionalmenteperfetti nel fagocitare batteri).La maggior parte delle anemie emolitiche sono extravasali, con qualche rarissima possibilitàdi anemie intravasali (anemia falciforme e talassemia in condizioni di ipossia danno origine ademolisi intravasale,

mentre la beta talassemia maior darà principalmente l'emolisi extravasale)⁴ CATABOLISMO DELL'EMOGLOBINA PROGRAMMA EPIGENETICO Il DNA preso singolarmente è un insieme di dati che necessita del CONTROLLO EPIGENETICO, un programma specifico di attivazione e inattivazione dei geni che presenta il compito di integrare e adattare l'informazione genetica all'ambiente, basandosi sull'interazione tra DNA e PROTEINE: 1) La genetica si corrisponde con l'ambiente mentre l'epigenetica dipende dall'ambiente; 2) Memoria transgenerazionale dell'epigenetica; 3) L'evoluzione epigenetica è molto più rapida dell'evoluzione genetica; 4) Il controllo epigenetico non è mai un controllo uno-uno su un singolo gene; 5) Esiste un codice epigenetico diverso da cellula a cellula. Se i meccanismi genetici si basano sulla struttura primaria, quelli epigenetici agiscono principalmente sulla struttura terziaria, in quanto la

La conformazione della cromatina può allontanare o avvicinare diverse regioni:

MODIFICAZIONI Agendo sui TAD (regioni cromosomiche), il nucleosome positioning e la densità DELLA STRUTTURA nucleosomica; DELLA CROMATINA

FATTORI DELLA -POLYCROMB tende a compattare la cromatina causando un'inibizione trascrizionale

CROMATINA -TRITHORAX si lega in aree dove la cromatina deve essere attivata, favorendo la trascrizione.

MODIFICAZIONE Presentano una parte globulare, che forma la massa della proteina, e delle code esterne che DEGLI ISTONI determinano il compattamento della componente globulare e possono andare incontro a modificazioni post traduzionali.

METILAZIONE Per compattarlo in una conformazione eterocromatica.

MICRO-RNA 4/5 diverse tipologie di miRNA

I complessi di modificazione epigenetica più comuni sono:

ISTONE Catalizza l'aggiunta di gruppi metilici alle proteine istoniche: media sia meccanismi di attivazione METILTRASFRERASI (metilazione della Lys 4 dell'istone

sia di repressione (metilazione della Lys 9 sull'istone H3);(ES: SUV39H1, G9A)

Catalizza l'acetilazione delle proteine istoniche, la quale accresce l'accessibilità al DNA attraverso

ISTONE ACETILASI

O la riduzione della carica positiva dei residui di Lys. Si stanno utilizzando nella terapia antitumorale

HAT (ES: GCN5,MYST, TAF250)

ma non essendo specifiche per le singole cellule, provocano numerosi effetti collaterali;

ISTONE DEACETILASI

Catalizza la rimozione di gruppi acetili dagli istoni, che facilita il silenziamento dell'espressione

O HDAC (ES: genica e facilita la repressione trascrizionale;

HDAC1/HDAC2/SIR2):COMPLESSO

utilizza ATP per rimuovere o alterare localmente l'associazione tra gli istoni e il DNA; introduce

RIMODELLANTE ATP-

torsione a super elica all'interno del DNA che può alterare l'accessibilità a proteine e

DIPENDENTE (ES: endonucleasi di restrizione;

SWI2/SNF2): Complessi multimerici; si lega al DNA e ne blocca

l'accesso da parte dei fattori di trascrizione.

POLYCOMB GROUP Inoltre, interagisce con HDACs e/o MT per mediare il silenziamento genico; può anche

PROTEINS (ES: BMI-1): direttamente metilare le proteine istoniche.

METHYL-CPG- metilazione CpG DNA e media la repressione della trascrizione metilazione dipendente

BINDING PROTEINS(ES: MECP2): • DNMT1 mostra una marcata preferenza per substrati di DNA con metilazione di solo un

filamento (DNA EMIMETILATO) e si localizza a livello della forca di replicazione durante la fase

S, facendone un candidato per il ripristino di una metilazione simmetrica degli appaiamenti CG

in seguito alla replicazione del DNA;

• DNMT2 non metila il DNA bensì un residuo citosinico di uno specifico tRNA. Il risultato

DNA CITOSINA biologico di questa modificazione è ancora sconosciuto;

METILTRASFERASI •(ES: DNMT1, DNMT3 è una famiglia di enzimi che comprende DNMT3a, DNMT3b e DNMT3L. I primi due

DNMT3A/B) sono essenziali per la

vita e sono implicati nella stabilizzazione del pattern di metilazione, specialmente durante lo sviluppo embrionale. DNMT3L, invece, è caratterizzato dall'assenza di un dominio catalitico. È un componente regolatore di un oloenzima multimerico (in aggiunta a DNMT3a) che funziona nell'imprinting genomico durante la gametogenesi. L'espressione di questi geni in cellule somatiche adulte non è stata ancora chiarita; Tutte le proteine epigenetiche si possono classificare in tre grandi categorie da un punto di vista funzionale: - PROTEINE CHE SERVONO A SCRIVERE UN'INFORMAZIONE SULLA CROMATINA; - PROTEINE CHE SERVONO A CANCELLARE UN'INFORMAZIONE DALLA CROMATINA; - PROTEINE CHE SERVONO A LEGGERE LE INFORMAZIONI SULLA CROMATINA; In neurologia alcuni farmaci che erano usati per la schizofrenia, avevano effetto sulla malattia tuttavia intervenivano anche nel controllo.