Anatomia patologica - lesioni proliferative

Anatomia patologica

Introduzione e annunci di servizio

Prof. Agozzino: Allora ragazzi, mentre aspettiamo, voglio fare una serie di annunci di servizio. Allora, primo vorrei sapere i gruppi per le esercitazioni, perché oltre alla frequenza qua è necessario che respiriate, come dico sempre, l’aria di formalina; vi intossicate un po’ con la formalina. Perché ovviamente per l’anatomia patologica, la campionatura, la colorazione e quant’altro è fondamentale. E quindi, come ho detto prima, i tre servizi a disposizione sono: Caserta 1, USL Caserta 1 presso via... tutti i giorni, ovviamente escluso il sabato, dalle 8 alle 14, aperta presso la sede dell’ex manicomio civile il martedì, in più il pomeriggio, alle 17 fino alle 18-19, e poi ovviamente l’azienda ospedaliera di Caserta con orari che però...

Prova intercorso e programma di studio

Secondo avviso: dobbiamo fissare la data della prova intercorso, che penso faremo per metà novembre, e come al solito questa vale per chi farà gli esami in prima sessione. Diciamo che è un alleggerimento del programma. Per quest’anno vorrei fare una cosa un po’ diversa. L’altro anno io ho fatto apparato urinario, vescica, linfatico e quant’altro. Quest’anno invece vorrei fissare un po’... ho visto che voi agli esami avete delle grosse lacune e quindi vedere un pochettino di battere il tasto su queste lacune che voi avete. Una per esempio di queste lacune è la mammella. Sulla mammella, o perché è l’ultima parte del programma o perché non l’avete fatto... e invece la mammella è un organo importante e quindi bisogna conoscere l’anatomia patologica della mammella.

Lesioni proliferative della mammella

E allora oggi cominceremo a parlare delle lesioni proliferative, perché nella mammella ci sono le lesioni proliferative, ci sono le lesioni proliferative pre-neoplastiche, che sono le cosiddette lesioni proliferative con atipia. La differenza tra tumori benigni e maligni nella mammella non si fa più tanto. Perché nella mammella tutto è in funzione della stimolazione ormonale. La mammella è un classico esempio di organo le cui neoplasie, almeno nella fase iniziale, sono ormono-dipendenti. E questo ha una ricaduta notevole perché l’ormono-terapia è una delle terapie più seguite, insieme alle altre ovviamente, e cioè insieme alla chemioterapia ed alla radioterapia. Ma l’ormono-terapia è una delle terapie più importanti per le neoplasie della mammella.

E questa ha tutta una serie di ricadute anche in termini anatomo-patologici ed è questo quello che a noi ci interessa, perché io vi ho detto all’inizio della lezione del corso, che l’anatomia patologica è al servizio della clinica. Purtroppo l’anatomia patologica dovrebbe essere fatta qualche anno più tardi e non al terzo anno... E quindi dicevo questa ha una serie di ricadute anche in anatomia patologica perché il clinico per fare la terapia ormonale ha bisogno di sapere se quella neoplasia è sensibile agli ormoni. E quindi noi eseguiamo di routine sulle neoplasie la determinazione dei recettori ormonali. Ma su questo ci torneremo...

Struttura anatomica della mammella

E allora detto questo, innanzitutto bisogna comprendere quella che è la struttura anatomica della mammella. La mammella sapete che è un organo a secrezione apocrina modificata, è una ghiandola a secrezione apocrina modificata; le altre ghiandole a secrezione apocrina sono le ascellari e le ghiandole in sede perineale e genitale. E quindi la mammella ha come tutte le ghiandole secretorie, come tutte le ghiandole apocrine ed eccrine, ha una componente secretoria dove si produce secreto ed una componente escretoria dove il secreto viene portato all’esterno.

Allora le strutture, parliamo qui di strutture più anatomo-funzionali, che costituiscono la mammella sono l’acino, il dotto intralobulare, il galattoforo (o dotto galattoforo è la stessa cosa) il galattoforo di piccolo calibro, che però è extralobulare, e poi il galattoforo di medio calibro ed il seno lattifero che si trovano nella zona sub-areolare, in periferia, al di sotto dell’areola. Voi sapete che i dotti sbucano attraverso il capezzolo e quindi vengono all’esterno. Allora la cosa importante è l’unità duttulo-tubulare all’interno del lobulo. La mammella è divisa in lobuli. Diciamo che le neoplasie possono originare in qualsiasi di questi settori, ma diciamo che le neoplasie e le lesioni proliferative, ovviamente, che originano in quella sede cioè nell’unità duttulo-tubulari hanno delle caratteristiche che sono differenti dalle neoplasie che originano dalle altre componenti della mammella.

Diciamo subito che le lesioni che originano nell’unità duttulo terminali, duttulo-lobulari, vengono chiamate neoplasie tubulari. Come per esempio iperplasia lobulare, come per esempio il carcinoma lobulare in situ o invasivo. Quindi c’è una netta separazione. Le lesioni che invece originano da questo settore in poi vengono chiamate lesioni duttali e vanno, poi lo vedremo, dall’iperplasia duttale usuale, florida, atipica, fino al carcinoma duttale in situ e invasivo.

Qui ovviamente, nella parte periferica cioè dove ci sono i seni lattiferi, abbiamo tutta una serie di lesioni proliferative e neoplastiche che hanno anche queste delle caratteristiche particolari. Mi riferisco per esempio al papilloma intraduttale, all’adenomatosi del capezzolo, che sono lesioni che sono esclusive di questa zona. Da questo ne consegue un dato importante. Che per noi è importante sapere la sede. La mammella viene divisa in quadranti: quadranti infero-esterno, supero-esterno, supero-mediale, infero-mediale. Poi alcuni lo dividono anche in una zona areolare… La prima cosa, poi quando frequenterete il reparto, vedrete che quando ci arriva il campione di una mammella, ci arriva con il disegno e con la sede del quadrante perché in base anche al quadrante noi già ci orientiamo sul tipo di lesione che ci aspettiamo di trovare.

Unità terminale duttulo-lobulare

E allora ecco l’unità terminale duttulo-lobulare. Anche questa ha una struttura complessa, non è una struttura semplice, e questo ci spiega poi perché le lesioni sono così complesse che originano da questi e non sono lesioni semplici. Qui abbiamo l’unità terminale cioè l’acino, che viene chiamata anche duttulo-terminale o acino; poi c’è il duttulo intralobulare; poi c’è il duttulo extralobulare; e poi c’è, importante, anche il connettivo palleare.

Nella mammella la componente acinale è un tutt’uno con la componente connettivale dello stroma ed entrambi sono sotto lo stimolo degli ormoni. Per cui proliferano tutti e due e questo spiega una delle particolari lesioni della mammella, che sono una peculiarità della mammella, e cioè le cosiddette lesioni proliferative miste ed i tumori misti. Mi riferisco per esempio al fibroadenoma dove prolifera la componente epiteliale e la componente connettivale, mi riferisco all’iperplasia fibroadenomatoide dove proliferano entrambi. Fibroadenoma per citare il più frequente, ma poi ci sono anche i tumori più noti su cui poi torneremo.

Struttura istologica della mammella

Allora detto questo, quindi fissati questi concetti... Come è fatta la struttura, anche qui noi dobbiamo capirci per poi studiare le lesioni neoplastiche, è importante sapere come è costituita la mammella, è cioè fare un po’ di istologia. Come tutte le ghiandole, questo è un dotto quindi siamo nella componente escretrice... come tutte le ghiandole a secrezione apocrina o eccrina c’è un doppio tipo di elementi cellulari. Un tipo epiteliale interno, e questo ha un aspetto colonnare, che rappresenta un epitelio di rivestimento, né più né meno; ed un tipo esterno, che voi vedete colorato in marrone, perché questa è un immuno-colorazione con actina muscolo liscio, che viene detta cellula mioepiteliale.

È una cellula particolare che ha fisionomia epiteliale e muscolare, quindi racchiude in sé due tipi di fisionomia una ectodermica epiteliale, ed una mesodermica muscolare. Cioè in poche parole questa cellula ha nel suo citoplasma delle strutture contrattili, delle proteine contrattili, tal e quale come le cellule muscolari lisce, e la funzione di queste cellule è quella di contrarsi e di aiutare la spremitura, far restringere il dotto e quindi spremere il secreto all’esterno. Questa è una caratteristica di tutte le ghiandole a secrezione esocrine, quindi dalla mammella, alle ghiandole sudoripare eccrine, alle ghiandole salivari, tanto per fare un esempio.

Diciamo che però la maggior parte delle neoplasie origina dalla componente epiteliale. Una parte delle neoplasie che riguarda la parte mioepiteliale detti mio epiteliomi origina dalle cellule mioepiteliali. La stessa struttura la vediamo anche nell’acino, cioè all’interno del lobulo, cioè nell’unità terminale duttulo-lobulare, nell’acino troviamo le cellule epiteliali interne, che non sono colorate con l’actina muscolo liscio, e troviamo le cellule mioepiteliali esterne che sono colorate in marrone, con l’immunocolorazione per l’actina muscolo liscio.

Lesioni proliferative della mammella

Nelle lesioni proliferative della mammella, noi abbiamo tutta una scala. Si passa da:

• Lesioni proliferative con assenza di atipie, che non hanno alcun significato ai fini dell’insorgenza di cancro
• Lesioni proliferative con atipie
• Neoplasie intraepiteliali
• Neoplasie maligne ma in situ
• Neoplasie maligne invasive

E questo è un percorso. Per cui si può arrivare da una lesione proliferativa che non ha significato ai fini di una trasformazione neoplastica si può arrivare fino al cancro. Vi dirò di più questi passaggi nella mammella, così come vedremo anche nel carcinoma della cervice uterina, in alcuni casi sono abbastanza lenti, e quindi fanno sì che nella mammella l’opera di prevenzione può essere effettivamente efficace e cogliere queste lesioni nella fase iniziale. Per cui la mammella insieme al carcinoma della cervice uterina, e ultimamente insieme al carcinoma del colon retto, è una di quelle prove che viene utilizzato per lo screening.

Noi nella Caserta 1 diamo un programma di screening sul carcinoma della mammella che evidenzia le lesioni in fase preclinica, e cioè in fase asintomatica. Anticipo poi ne parleremo più a lungo che cos’è lo screening. Lo screening è proprio il compito di screenare, cioè di prendere una popolazione che viene definita popolazione target che nel caso della mammella va dai 50-55 anni ai 70 anni, che è asintomatica cioè sta bene, invitarla all’esame, fargli un’indagine di primo livello che è la mammografia (poi vi farete spiegare dal radiologo che cos’è la mammografia), ed evidenziare delle lesioni che non hanno significato, non danno segni e quindi se l’esame è negativo si ripete dopo un anno, due anni a seconda del tipo di screening, se l’esame invece è positivo si rimanda al secondo livello e quindi si approfondisce la cosa. Ma su questo ci torneremo...

Iter delle lesioni proliferative

Allora detto questo vediamo di percorrere innanzitutto questo iter. E allora le lesioni proliferative vanno dal fibroadenoma, che è un tumore... ecco vi dicevo che qua i tumori benigni vengono considerati nell’ambito delle lesioni proliferative, per cui non si fa la distinzione tra neoplasia mammaria e fibroadenoma, ma vengono considerate tutte insieme perché hanno evidentemente le stesse caratteristiche, la stessa eziologia...

Fibroadenoma

Il fibroadenoma che cos’è? Il fibroadenoma è un tumore misto della mammella, e questo l’abbiamo già detto. Tumore misto che significa? Significa che ha origine dalla componente epiteliale, ma anche dalla componente duttulo-lobulare, ma soprattutto partecipa a questo tumore il connettivo palleare, cioè il connettivo che circonda l’acino che abbiamo visto. Entrambi proliferano per cui hanno una doppia componente epiteliale e connettivale.

Il fibroadenoma, ripeto, fa parte dei tumori misti, viene anche definito tumore misto insieme a dei tumori, che non sono poi delle lesioni proliferative semplici, poi vedremo... Questo tumore è il tumore filloide. Il tumore filloide è un fibroadenoma in cui nella componente connettivale cominciano a comparire delle atipie, ma su questo ci torneremo. Parliamo adesso del fibroadenoma.

Allora è un tumore che in genere colpisce le donne giovani. Almeno nei testi classici in realtà l’incidenza era indicata come giovanile. Attualmente invece troviamo fibroadenomi anche in donne in menopausa ed in post-menopausa. Ma questo è legato ovviamente alla terapia ormonale. Perché sapete che adesso le donne fanno terapia ormonale anche per la menopausa. Abbiamo detto che le neoplasie mammarie sono ormono-dipendenti, quindi l’utilizzo della terapia ormonale, per qualsiasi motivo venga fatta, per esempio per motivi genitali, ovarici o quant’altro, può indurre delle lesioni proliferative della mammella. Quindi si sviluppa soprattutto nei giovani, ha una doppia componente epiteliale e connettivale. Ci sono due tipi essenzialmente, ma questi non hanno alcun significato ai fini della prognosi. C’è il fibroadenoma

• Pericanalicolare
• Intracanalicolare
• Giovanile
• Complesso

Poi ne vedremo qualche esempio. Nel pericanalicolare la proliferazione resta all’esterno delle strutture epiteliali; intracanalicolare entra all’interno di queste strutture. C’è un particolare tipo di fibroadenoma che è il fibroadenoma giovanile. È un fibroadenoma che colpisce le donne in età prepubere, all’inizio dello sviluppo, che in genere coincide con la prima mestruazione, ma anche prima del menarca, e che si presenta voluminoso, cioè molto grande. A volte tutta la mammella è occupata perché le mammelle di queste bambine sono delle mammelle piccole, quindi dicevamo che questa mammella può essere interessata dal fibroadenoma. Ha un aspetto istologico che può far preoccupare, cioè ha una ricca cellularità stromale, con numero di mitosi aumentate e con presenza di atipie nella componente stromale che sono, poi vedremo, caratteristiche del tumore filloide che possono far indurre ad un errore di diagnostica, perché appunto si può confondere con il tumore filloide. In realtà questo aspetto è legato proprio al periodo in cui insorge questo tumore; periodo in cui la mammella è sotto bombardamento ormonale e per cui ha queste caratteristiche. Nonostante queste caratteristiche che morfologicamente potrebbero essere considerate caratteristiche di malignità, è un tumore perfettamente benigno. Questo è un altro esempio del fatto che l’anatomia patologica deve tener conto delle caratteristiche cliniche altrimenti non andiamo da nessuna parte.

Se mi arriva un tumore, ed io dico caspita questo è un tumore maligno, poi dico ma da chi è stato tolto? Se è stato tolto da una ragazzina di dieci, undici anni, che ha avuto il menarca, allora io dico questo è un fibroadenoma giovanile. È la stessa cosa che poi, noi vedremo, avviene nel melanoma. Mi arriva una lesione che sembra un melanoma. Dico: Ma questa da chi è stato tolta? Da un bambino di otto anni, nove anni. Siccome il melanoma in un bambino di nove anni è raro rarissimo, cioè è descritto soprattutto nei melanomi familiari però è estremamente raro... e allora me lo vado a vedere meglio, me lo vado a studiare meglio e vado ad evidenziare quelle caratteristiche che sono del ne...? di Stiz...? (scusate non so se è corretto, ma non capisco bene quello che dice).

Quindi abbiamo visto il fibroadenoma giovanile. Un altro fibroadenoma è il fibroadenoma complesso. È un fibroadenoma che presenta una iperplasia epiteliale che può essere un iperplasia epiteliale di tipo duttale, oppure un adenosi. Per cui c’è una vivacità iperproliferativa della componente epiteliale. È una lesione proliferativa un po’ più significativa del fibroadenoma. Ed è per questo che viene segnalata. La domanda è: i carcinomi possono svilupparsi sui fibroadenomi? La risposta è si. Anche se l’insorgenza di un carcinoma duttale su di un fibroadenoma è estremamente rara, non è frequente. È ovviamente va ricercata perché un carcinoma duttale che si sviluppa sul fibroadenoma ovviamente si sviluppa sulla componente duttale.

Adesso siccome abbiamo parlato del fibroadenoma usciamo un po’ fuori, parliamo di tumori che esulano, perché sono dei veri e propri tumori, già ne avevamo parlato prima, sono i tumori su cui spesso all’esame mi cadono i vostri colleghi. Quando faccio la domanda: che cos’è il tumore filloide? Si apre la bocca e si rimane... È lo stadio successivo al fibroadenoma. Abbiamo detto che il fibroadenoma ha una doppia componente epiteliale e connettivale, abbiamo detto che nella componente epiteliale può essere coinvolta da una lesione proliferativa tipo iperplasia epiteliale adenosi abbiamo detto che seppur raro c’è la possibilità di insorgenza di un carcinoma.