Lezioni, Anatomia patologica

ANATOMIA  PATOLOGICA  

ATEROSCLEROSI  E  ARTERIOSCLEROSI  

Arteriosclerosi,  letteralmente  “indurimento  delle  arterie”,  è  un  termine  generico  che  descrive  l’ispessimento  e  la  perdita  di  

elasticità  delle  pareti  arteriose.  Esistono  tre  quadri  generali  di  arteriosclerosi  che  si  differenziano  per  le  conseguenze  cliniche  

e  patologiche:  

-­‐ arteriosclerosi,  interessa  le  piccole  arterie  e  le  arteriole  e  può  causare  danno  ischemico  a  valle.    

-­‐ Sclerosi  della  media  di  Monckeberg,  caratterizzata  dalla  presenza  di  depositi  calcifici  nelle  arterie  muscolari  in  

soggetti  di  età  superiore  ai  50  anni.  I  depositi  possono  andare  incontro  a  trasformazioni  metaplastiche  in  tessuto  

osseo.  Ciò  nonostante,  le  lesioni  non  si  aggettano  verso  il  lume  vasale  e,  in  genere,  non  sono  clinicamente  

significative.    

-­‐ Aterosclerosi,  è  la  forma  più  frequente  e  clinicamente  importante.  

L’aterosclerosi  è  caratterizzata  da  lesioni  intimali  dette  ateromi  che  protrudono  all’interno  del  lume  vasale.  Le  placche  

ateromatose  consistono  in  una  lesione  dotata  di  un  nucleo  molliccio  e  giallastro,  ricco  di  lipidi,  ricoperta  da  un  solido  

cappuccio  fibroso  bianco.  Oltre  a  ostruire  il  flusso  ematico,  le  placche  aterosclerotiche  possono  rompersi,  causando  

catastrofiche  trombosi  dei  vasi;  possono  inoltre  indebolire  la  media  sottostante  e  portare  alla  formazione  di  aneurismi.  

L’aterosclerosi  è,  fra  tutte  le  malattie,  al  primo  posto  nel  mondo  occidentale  fra  le  cause  di  morbilità  e  di  mortalità.  Poiché  la  

malattia  coronarica  è  un’importante  manifestazione  della  patologia,  i  dati  epidemiologici  riguardanti  la  mortalità  per  

aterosclerosi  riflettono  in  genere  le  morti  imputabili  a  cardiopatie.    

I  fattori  di  rischio  possono  avere  un  effetto  moltiplicatore:  la  compresenza  di  due  fattori  aumenta  il  rischio  di  circa  quattro  

volte.  Quando  tre  fattori  sono  presenti  contemporaneamente  la  frequenza  di  infarto  miocardico  è  aumentata  di  7  volte.    

Fattori  di  rischio  costituzionali  nella  cardiopatia  ischemica  comprendono  l’età,  il  sesso  e  fattori  genetici.  

L’età  ha  un’influenza  predominante.  Anche  se  l’aterosclerosi  è  tipicamente  progressiva,  in  genere  non  diviene  clinicamente  

evidente  sino  al  raggiungimento  di  un’età  media  o  avanzata.  Fra  i  40  e  i  60  anni  l’incidenza  di  infarto  miocardico  si  

quintuplica.  La  mortalità  dovuta  a  IHD  aumenta  per  ogni  decade  fino  a  un’età  avanzata.    

A  parità  di  fattori,  le  donne  in  età  premenopausale  sono  meno  soggette  all’aterosclerosi  e  alle  relative  conseguenze  rispetto  

agli  uomini  della  stessa  età.    

La  familiarità  è  il  più  importante  fattore  di  rischio  indipendente  per  l’aterosclerosi.  Nonostante  siano  stati  caratterizzati  

numerosi  disturbi  mendeliani  associati  all’aterosclerosi,  queste  malattie  genetiche  sono  responsabili  solamente  di  una  piccola  

percentuale  di  casi.    

Fattori  di  rischio  modificabili  nella  cardiopatia  ischemica  comprendono  l’iperlipidemia,  l’epertensione,  il  fumo  di  

sigaretta  e  il  diabete.    

L’iperlipidemia  (ipercolesterolemia)  è  un  fattore  di  rischio  maggiore  per  l’aterosclerosi:  anche  in  assenza  di  altri  fattori  è  in  

grado  di  portare  allo  sviluppo  di  lesioni.  La  componente  principale  del  colesterolo  associata  all’aumento  del  rischio  è  

rappresentata  dalle  lipoproteine  a  bassa  densità,  il  cosiddetto  colesterolo  cattivo,  che  è  anche  il  tipo  di  colesterolo  trasportato  

ai  tessuti  periferici.  Le  lipoproteine  ad  elevata  densità  invece  (colesterolo  buono)  hanno  il  ruolo  di  mobilizzare  il  colesterolo  

dai  tessuti  e  di  trasportarlo  al  fegato  perché  possa  essere  escreto  con  la  bile.  L’assunzione  di  elevate  quantità  di  colesterolo  e  

di  grassi  saturi  aumenta  la  concentrazione  del  colesterolo  plasmatico.  Gli  acidi  grassi  omega-­‐3  hanno  effetti  benefici,  laddove  

i  grassi  trans-­‐insaturi  prodotti  attraverso  un  processo  artificiale  di  idrogenazione  degli  oli  polinsaturi,  utilizzati  nei  cibi  

arrosto  e  nella  margarina,  possono  avere  effetti  negativi  sul  profilo  del  colesterolo.  L’attività  fisica  regolare  e  un  moderato  

consumo  di  etanolo  aumentano  i  livelli  di  HDL,  mentre  l’obesità  e  il  fumo  li  abbassano.  Le  statine  sono  una  classe  di  farmaci  

che  abbassano  i  livelli  del  colesterolo  circolante  attraverso  l’inibizione  dell’HMG-­‐CoA,  un  enzima  che  regola  la  biosintesi  

epatica  di  colesterolo.    

L’ipertensione  è  un  altro  tra  i  principali  fattori  di  rischio.    

Il  fumo  di  sigaretta  è  un  ben  noto  fattore  di  rischio  negli  uomini  ed  è  probabilmente  in  grado  di  spiegare  l’incremento  

dell’incidenza  e  della  severità  dell’aterosclerosi  nelle  donne.  Fumare  uno  o  più  pacchetti  di  sigarette  al  giorno  per  lunghi  

periodi  raddoppia  la  mortalità  per  IHD.  La  cessazione  dell’abitudine  al  fumo  riduce  notevolmente  il  rischio.    

Il  diabete  mellito  provoca  ipercolesterolemia  e  uno  spiccato  aumento  del  rischio  di  aterosclerosi.  A  parità  di  altri  fattori,  

l’incidenza  di  infarto  miocardico  è  doppia  nei  diabetici.    

Ulteriori  fattori  di  rischio.  Circa  il  20%  degli  eventi  cardiovascolari  si  verifica  in  assenza  di  ipertensione,  iperlipidemia,  

fumo  o  diabete  e  oltre  il  75%  di  quelli  avvenuti  in  donne  in  precedenza  sane  si  è  verificato  in  presenza  di  livelli  di  LDL  al  di  

sotto  di  160mg/dl.  

L’infiammazione  è  presente  durante  tutte  le  fasi  dell’aterogenesi  ed  è  intimamente  collegata  alla  formazione  e  successiva  

rottura  delle  placche  aterosclerotiche.  Tra  i  numerosi  marker  circolanti  dei  processi  di  infiammazione  che  correlano  con  il  

rischio  di  cardiopatia  ischemica,  la  proteina  C-­‐reattiva  si  è  rivelata  uno  dei  più  semplici  e  sensibili.  È  una  proteina  della  fase  

acuta  sintetizzata  principalmente  dal  fegato.  È  a  valle  di  numerosi  agenti  scatenanti  l’infiammazione  e  svolge  un  ruolo  nella  

risposta  immune  innata  attraverso  l’opsonizzazione  dei  batteri  e  l’attivazione  del  complemento.  Sebbene  non  vi  siano  ancora  

evidenze  dirette  che  l’abbassamento  dei  livelli  di  proteina  C-­‐reattiva  (CRP)  riduca  il  rischio  cardiovascolare,  la  cessazione  

dell’abitudine  al  fumo,  la  perdita  di  peso  e  l’attività  fisica  abbassano  la  CRP;  inoltre  le  statine  riducono  i  livelli  di  CRP  

indipendentemente  dai  loro  effetti  sul  colesterolo  LDL.  

La  sindrome  metabolica  è  caratterizzata  da  una  serie  di  anomalie  associate  alla  resistenza  all’insulina.  Oltre  all’intolleranza  al  

glucosio,  i  pazienti  mostrano  ipertensione  e  obesità  centrale,  e  un’anomala  segnalazione  a  livello  dei  tessuti  adiposi  è  stata  

proposta  come  possibile  causa.    

La  lipoproteina  a  è  una  forma  alterata  di  LDL  e  i  suoi  livelli  sono  associati  al  rischio  di  patologia  coronarica  e  

cerebrovascolare,  indipendentemente  dai  livelli  di  colesterolo  totale  o  LDL.  

È  sempre  più  riconosciuto  il  ruolo  della  trombina,  attraverso  i  propri  effetti  procoagulanti  e  proinfiammatori,  e  dei  fattori  di  

derivazione  piastrinica  come  fattori  che  contribuiscono  a  provocare  patologie  vascolari  a  livello  locale.    

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Fattori  associati  con  un  rischio  minore  e/o  più  difficile  da  quantificare  comprendono  la  mancanza  di  esercizio  fisico,  uno  stile  

di  vita  competitivo  e  stressante  con  profilo  comportamentale  di  “tipo  A”  e  l’obesità.    

Patogenesi   Da  un  punto  di  vista  storico,  le  ipotesi  dominanti  sono  due:  una  pone  l’accento  sulla  proliferazione  cellulare  

dell’intima,  mentre  l’altra  enfatizza  l’importanza  della  formazione  di  trombi  e  della  loro  conseguente  organizzazione.  Il  

modello  attuale  comprende  elementi  di  entrambe  le  teorie  e  li  integra  con  i  fattori  di  rischio  precedentemente  trattati.  Viene  

denominato  ipotesi  della  reazione  al  danno  e  considera  l’aterosclerosi  come  una  risposta  infiammatoria  cronica  e  riparativa  

della  parete  arteriosa  a  un  danno  a  carico  dell’endotelio.  Inoltre,  la  progressione  della  lesione  avviene  per  via  delle  continue  

interazioni  tra  lipoproteine  modificate,  macrofagi  derivati  dai  monociti,  linfociti  T  e  i  normali  costituenti  cellulari  della  parete  

arteriosa.  In  base  a  questo  modello  l’arterosclerosi  è  il  risultato  di:  

-­‐ danno  endoteliale  che  provoca  una  maggiore  permeabilità  vascolare  e  trombosi  

-­‐ accumulo  di  lipoproteine  nella  parete  del  vaso  

-­‐ adesione  dei  monociti  all’endotelio,  seguita  dalla  loro  migrazione  nell’intima  e  conseguente  trasformazione  in  

macrofagi  e  cellule  schiumose  

-­‐ adesione  piastrinica  

-­‐ liberazione  di  fattori  dalle  piastrine  attivate,  dai  macrofagi  e  dalle  cellule  vascolari,  che  causano  il  reclutamento  

delle  cellule  muscolari  lisce  da  parte  della  tonaca  media  o  di  precursori  circolanti  

-­‐ proliferazione  delle  cellule  muscolari  lisce  e  produzione  di  ECM  

-­‐ accumulo  di  lipidi  sia  all’interno  delle  cellule  che  nello  spazio  extracellulare  

Danno  endoteliale  

Il  danno  endoteliale  rappresenta  la  pietra  miliare  dell’ipotesi  della  reazione  al  danno.    La  perdita  endoteliale  secondaria  a  un  

qualsiasi  tipo  di  lesione  determina  l&rs