Riassunto esame Analisi dei medicinali I, prof. Garuti

Analisi dei medicinali

Qualitativa e interesse farmaceutico

I gruppo analitico (Ag, Pb, Hg(+1))

Argento (Ag; N.ox:0 +1)

L'argento è un metallo nobile, possiede proprietà antisettiche e antibatteriche legandosi ai gruppi polari delle proteine disattivandole e impedendone la funzionalità. Il problema è la mancata selettività: non distingue le proteine batteriche da quelle umane, quindi può portare a un'intossicazione cronica definita Argirismo. L'argirismo ha come primo sintomo l'ingrigimento della pelle, colpisce i bronchi, arterie e reni e altera il metabolismo cellulare. Dal punto di vista farmaceutico, l'argento si limita ad un'attività batteriostatica. I principali composti utilizzati sono:

• Nitrato d'argento – antisettico su ustioni e se diluito tra 0,5-1% ad uso oftalmico come collirio
• Ag-proteinato come antisettico per le infezioni delle mucose delicate
• Nitrato di diammonio argento con aldeide formica – utilizzato dai dentisti in caso di otturazioni. Esegue un'azione antibatteriche meccanica in quanto crea uno strato di argento metallico in seguito a rimozione di carie.

Per quanto riguarda le proprietà chimiche, essendo un metallo nobile, può essere ossidato solo con acido ossidante (acido nitrico) e non può essere ossidato dall'ossigeno atmosferico. Lo strato nero che si forma sull'argenteria, infatti, non è a causa dell'ossidazione dell'argento, ma dell'idrogeno solforato (sempre presente negli ambienti) che viene trasformato in solfuro d'argento (nero). Facendo parte del primo gruppo analitico, l'argento precipita con acido cloridrico, precipitando come cloruro d'argento, bianco. Inoltre, il cloruro d'argento, se trattato con ammoniaca, torna in soluzione formando un complesso, il cloruro di diammonio argento. Se aggiungo nuovamente ambiente acido (con acido nitrico) tende a riformarsi il precipitato di AgCl + NH4+.

Piombo (Pb. N.ox:+2 +4)

Il piombo è estraneo all'organismo umano. Non esiste alcun medicinale a base di piombo per la sua tossicità. La FU prevede saggi limite per controllare che, l'eventuale presenza di tracce di piombo, rientri nei limiti imposti. Il piombo è presente in tutti i coloranti, mantenendo un limite consentito dalla legge. Questo rende i colori più vivi. In tracce è presente anche nei cosmetici, ma fortunatamente l'assorbimento cutaneo è estremamente limitato. Nella benzina, è contenuto il piombo tetraetile, che veniva eliminato dai gas di scarico sotto forma di cloruro di piombo e bromuro di piombo, con il rischio che, la vegetazione circostante (terreni coltivabili) venissero contaminati. Ora, infatti, è nata la benzina verde.

Presenta due meccanismi d'azione:

• Agisce con un'azione competitiva nei confronti del calcio. Infatti, il primo sintomo è un orlo nero sul colletto dentale, da cui prende il nome l'intossicazione: Saturnismo, che, nei casi di intossicazione cronica, agisce anche a livello delle ossa. Inoltre, essendo il calcio in equilibrio con il magnesio, va a inibire la pompa calcio magnesio, causando un'alterata funzionalità delle membrane eccitabili.
• Agisce legandosi ai gruppi polari delle proteine, specialmente ai gruppi tiolici. Ad esempio altera gli enzimi emopoietici (deputati alla sintesi dell'emoglobina a livello del midollo osseo) causando anemia.

Dal punto di vista chimico, non essendo un metallo nobile, può essere sciolto da qualsiasi acido, purché si formino dei sali solubili. Infatti, il piombo presenta la possibilità del processo di passivazione che limita e blocca la reazione chimica. Ad esempio, con acido cloridrico il Pb subisce il fenomeno della passivazione con precipitazione di PbCl (bianco), tipico del primo gruppo analitico. Con acido nitrico, invece, si forma nitrato di piombo insolubile, che permette di portare a termine la reazione. Il piombo esiste anche con numero di ossidazione +4, ma solo allo stato solido PbO2. Questo è un forte agente ossidante, in grado di ossidare qualsiasi sale manganoso a permanganato, con netto viraggio di colore (incolore-viola intenso).

Il piombo presenta anche un'altra caratteristica: il suo idrossido ha proprietà anfotere. È in grado, quindi, di comportarsi da acido o da base a seconda del pH della soluzione. Infatti, le differenze di elettronegatività tra H e O è molto simile a quella presente tra O e Pb. Questo consente la scissione dell'uno o dell'altro a seconda del pH. In ambiente acido si formerà il catione Pb2+, mentre in ambiente basico si formerà lo ione piombito (PbO2)^2-. A pH acido si avrà in soluzione lo ione Pb2+, tra pH 9 e 8 precipiterà l'idrossido di piombo e oltre pH 10 ritornerà in soluzione come ione piombito. Gli idrossidi anfoteri, inoltre, subiscono il fenomeno di invecchiamento del precipitato, che consiste in parte dell'idrossido convertita in ossido (meno solubile). Per poter tornare in soluzione, necessitano di condizioni più drastiche.

Il piombo, facendo parte del primo gruppo analitico, precipita come PbCl (bianco). Viene diluita con acqua e portato a bagnomaria, facendo sciogliere nuovamente il precipitato per essere trattato con 2,3 gocce di ioduro di K, addizionate lentamente una per volta. Si formerà un precipitato giallo di ioduro di Pb. Questo è solubile in un eccesso di reattivo e conferma la presenza di Pb. Inoltre, trattando la soluzione cloridrica con NaS e H2O, si forma un precipitato nero.

Mercurio (N.ox +1,+2)

Il mercurio si differenzia in base al numero di ossidazione. Può presentarsi in forma monovalente (appartenente al primo gruppo analitico) o bivalente (appartenente al secondo). Non è un elemento fisiologico e risulta tossico con un meccanismo di azione che si differenzia in base allo stato del mercurio. Generalmente il più tossico è quello in forma organica. Ad esempio, i microrganismi del mare sono in grado di modificare i residui di mercurio derivanti dagli scarichi industriali, trasformandolo in dimetilmercurio. Questo, essendo di tipo organico, è liposolubile e, quindi, in grado di attraversare la barriera ematoencefalica e causare disturbi neurologici, ad esempio un calo netto della vista. Il mercurio è volatile e può, anche, causare intossicazione di tipo aereo definita Idrargirismo.

Il mercurio inorganico, può essere presente in cibi contaminati e, non essendo assimilabile, causa solo danni renali. Il mercurio organico, come già accennato, causa gravi danni al SNC, attraversando la barriera ematoencefalica con gravi danni alla vista; può attraversare la placenta, esplicando la sua tossicità di tipo teratogena; ed è affine all'azoto, legandosi alle basi puriniche e pirimidiniche, causando un danno di tipo cancerogeno. Ad ultimo, il mercurio metallico, per via inalatoria, attraversa la barriera ematoencefalica causando disturbi neurologici quali depressione, insonnia, instabilità emotiva, confusione mentale. Può andare in accumulo.

Dal punto di vista farmaceutico, è limitato all'uso esterno:

• L'ossido di mercurio (giallo) è usato come antisettico. Pomata per eczemi e anche ad uso oftalmico.
• Mercurocromo usato come antisettico e antibatterico su grandi ustioni.
• Diuretici mercuriali usati solo per periodi brevi, per evitare accumulo, e consentono di abbassare la pressione agendo a livello dei tubuli renali: inibendo un enzima addetto all'assorbimento di ioni sodio e cloruro.

Dal punto di vista chimico, è un metallo nobile e può essere ossidato solo da acidi ossidanti quali, ad esempio, l'acido nitrico. Presenta, però, un'eccezione, essendo solubile in acido iodidrico, col quale forma un complesso tetraiodiomercurio molto stabile. Il tetraiodiomercurio, se trattato con potassio, produce tetraiodiomercurato di potassio = reattivo di Nessler (utilizzato nel saggio di riconoscimento dell'ammoniaca).

Ora vanno distinti i due possibili ioni (mercuroso o mercurico). Per quanto riguarda lo ione mercuroso (+1), produce sali molto instabili che tendono a bismutare, producendo da (Hg2)²⁺ Hg⁰ + Hg²⁺. Facendo parte del primo gruppo analitico, lo ione mercuroso precipita con acido cloridrico, sotto forma di cloruro mercuroso Hg2Cl2. Questo, se trattato con NH3, bismuta (essendo un sale mercuroso, poco stabile, come abbiamo detto prima) producendo Hg⁰ (precipitato nero) e la cloroammide di mercurio (2+) bianco, Cl^- e NH4⁺. Inoltre, se trattiamo lo ione mercuroso con base forte diluita, otteniamo Hg⁰ e HgO (ossido di mercurico - precipitato nero) + H2O.

Lo ione mercurico, invece, appartiene al secondo gruppo analitico e, pertanto, precipita sotto forma di solfuro nero a pH acido. Inoltre, come detto in precedenza, qualsiasi sale mercurico, reagisce con ioduro, inizialmente formando un precipitato rosso (HgI2) e successivamente, con un eccesso di reattivo, si forma il complesso del reattivo di Nessler, solubile. Ad ultimo, se un sale mercurico viene trattato con una base, si forma l'ossido di mercurio (II) che precipita in giallo arancio. La reazione più caratteristica del mercurio bivalente, è il trattamento con cloruro stannoso SnCl2 goccia a goccia: si forma Hg2Cl2 (cloruro mercuroso bianco) che, per ulteriore aggiunta di reattivo, passa al grigio e poi al nero per la produzione finale di Hg⁰.

II gruppo analitico (As, Sb, Bi, Hg(+2), Cu)

Il secondo gruppo analitico comprende elementi della parte destra della tavola periodica, molto elettronegativi. Precipitano tutti sotto forma di solfuri, che hanno la caratteristica di avere una scarsissima solubilità. Infatti, essendo molto elettronegativi, la differenza di elettronegatività è molto bassa, questo comporta un carattere molto covalente del legame, con conseguente scarsa solubilità. Di conseguenza precipitano meglio, anche con concentrazioni di [S^-] molto basse. Per questo gruppo, quindi, basta aggiungere NaS a pH acido. La spiegazione è da ricercare nella relazione che c'è tra la concentrazione del solfuro e quella degli ioni H⁺ (quindi del pH). Infatti, la corrispondenza che c'è tra S^2- e H⁺, partendo dalla Ka di H2S, è la seguente: Ka= ([H⁺]²*[S^2-])/[H2S]=1,1*10^-22. Considerando ora [H2S]=10^-1, si ottiene [H⁺]²*[S^2-]=1,1*10^-23, da cui [S^2-]=1,1*10^-23/[H⁺]². Da questa relazione si deduce che la concentrazione degli ioni S^2- è direttamente proporzionale al pH: a pH acido, la concentrazione di S^2- è piccolissima ed è sufficiente a far precipitare solo i solfuri più insolubili (quelli del secondo gruppo analitico). Esempio con Cu/Zn kps Cu=10^-37 Kps Zn=10^-21 inoltre la precipitazione dei solfuri del secondo gruppo va fatta a pH=0 anche perché potrebbero esserci problemi con la formazione, ad esempio, di ioni arsenito o arseniato. Aumentando la concentrazione degli ioni idrogeno (a destra) l'equilibrio si sposta a sinistra, con aumento della concentrazione del catione e, quindi, maggior disponibilità di esso per la precipitazione del solfuro. Inoltre, antimonio e bismuto, se trattati come l'arsenico, producono l'antimonile e il bismutile, che con HCl reagiscono allo stesso modo (precipitato bianco) impedendone il riconoscimento. Un metodo di riconoscimento per Bi, Hg(II) e Cu, è la solubilità dei rispettivi solfuri. Il solfuro di Bi e di Cu sono solubili in HNO3, con produzione di solfo elementare, mentre il solfuro di Hg è solubile solo in acqua regia.

Bismuto (NOX +3,+5)

Il bismuto è interessante dal punto di vista farmaceutico per la sua attività antiacida. Non si può parlare di intossicazione, ma l'abuso di medicinali a base di bismuto può causare effetti collaterali, modificando il metabolismo cellulare in quanto si lega ai gruppi polari delle proteine. Il farmaco più importante è:

• Carbonato di bismutile – ad azione sinergica, in quanto sia il catione sia l'anione, agiscono come antiacido. L'unico problema è che lo ione carbonato agisce producendo anidride carbonica, la quale può causare gonfiore allo stomaco. Il catione bismutile (BiO⁺) agisce anche da protettore meccanico, in quanto reagendo con Cl^-, crea il cloruro di bismutile che è una sostanza insolubile e gelatinosa in grado di formare uno strato protettivo per le gastriti.

Passando ad un pH leggermente basico (nell'intestino), il bismuto reagisce formando l'idrossido di bismuto che precipita e, sempre per azione meccanica, protegge le pareti dell'intestino. Ad ultimo, il nitrato basico di bismuto con idrossido di bismutile che esegue sempre un'azione antiacida ma un po' più blanda. Dal punto di vista chimico, il bismuto può essere presente sotto il numero di ossidazione 3 (più frequente) e 5 (solo come anione bismutato). Essendo un elemento del secondo gruppo, precipita con NaS producendo il solfuro di bismuto (precipitato nero) che risulta, poi solubile in HNO3. I sali di Bismuto III, se fatti reagire con NH4OH (base debole), portano alla formazione dell'idrossido di bismuto (precipitato bianco) che, trattato, poi con lo stannito (SnO₂^2-) viene convertito in Bi metallico (0) che precipita in nero. In più, i sali di bismuto III se vengono a contatto con I^-, producono lo ioduro di bismuto (precipitato nero). In caso di eccesso di reattivo, ritorna in soluzione con la formazione del complesso tetraiodiobismuto di colore giallo. L'ultima reazione caratteristica è quella con la tiourea che forma un complesso stabile di colore giallo che conferma la presenza di Bi.

Rame (N.ox: +1,+2)

Il rame è un elemento fisiologico. Ogni individuo possiede circa 2mg di rame per ogni kg corporeo. È presente in svariate forme:

• Circola nel sangue per mezzo della ceruloplasmina
• È presente in forma di coppia redox (Cu⁺/Cu⁺⁺) in parecchi enzimi: citocromi della catena cellulare, lisinossidasi (controllano l'elasticità delle pareti dell'aorta), rameossidasi (per biosintesi del collagene), superossidodismutasi (che favoriscono la decomposizione dei radicali liberi dell'ossigeno che sono citotossici)

La scoperta della presenza di rame nelle superossidodismutasi, fa pensare che il rame potrebbe essere usato come antinfiammatorio, specialmente per artriti. Infatti, nei tessuti colpiti da artriti, c'è una quantità eccessiva di radicali liberi e potrebbe essere utile il Cu. Dal punto di vista farmaceutico, per ora, si usa in caso di avvelenamento da fosforo o come antiparassitario sulle coltivazioni (sotto forma di solfato rameico).

Dal punto di vista chimico, fa parte del secondo gruppo analitico e, quindi, precipita come solfuro nero. Il rame è un metallo nobile e, quindi, ossidabile solo da acidi ossidanti (HNO3) con formazione di Cu²⁺, S⁰. Il Cu⁺ in soluzione non esiste perché molto instabile e bismuta subito a Cu⁰ e Cu⁺². Se i sali rameici vengono a contatto con NH4OH (base debole), si forma un complesso di tetramminorame che conferisce colorazione blu alla soluzione. Ad ultimo, la reazione caratteristica per il rame (II) è quella con l'esacianoferrato di potassio. Dalla soluzione blu precedentemente ottenuta, si aggiunge H2SO4 e esacianoferrato di potassio che causa la formazione di esacianoferrato di potassio rame (un precipitato rosso mattone).

Arsenico (N.ox: -3,+3,+5)

L'arsenico è un elemento tossico sia per via orale che per via cutanea. Si lega alla parte proteica dell'emoglobina, alterando e inibendo la produzione dei globuli rossi. La sua tossicità dipende dallo stato: As³⁺, As⁵⁺.