Chimica farmaceutica - analgesici oppioidi

SOCIETA’ NAZIONALE DI NEUROSCIENZE BRAIN MIND & LIFE ITALIA – GRUPPO DI RICERCA STRUTTURALE SUL

DOLORE – SEZIONE SULLE BASI BIOCHIMICHE E NEUROFARMACOLOGICHE

FARMACI E MECCANISMI

NELLA TERAPIA DEL

DOLORE

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Il gruppo di studio sulla farmacologia del dolore, afferente al lavoro sulla biochimica e fisiopatologia del dolore di

“Brain Mind & Life Italia”, mette a disposizione dei collaboratori esterni e dei visitatori del sito questa breve

introduzione sulle basi classiche della farmacologia del dolore, allo scopo di fornire dati e concetti utili per introdursi ai

complessi problemi che il gruppo strutturale sul dolore presenterà nei seminari del prossimo autunno.

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PREMESSA

La prima distinzione necessaria per studiare le molecole antagoniste dei processi dolorifici è

fra analgesici ed antidolorifici.

Si tratta di una ripartizione in due grandi categorie concettuali in fisiologia, prima ancora

che in farmacologia. Gli analgesici, infatti, agiscono prevalentemente con un meccanismo d’azione

centrale sulle aree recettoriali encefaliche; gli antidolorifici o antialgici agiscono in prevalenza

sulle reazioni che si producono nella sede del dolore.

La terminologia usata in passato non ha più ragione di essere impiegata perché fondata su

ipotesi rivelatesi erronee, ma è utile conoscerla perché in taluni ambiti culturali e in ambito legale è

ancora conservata, spesso generando disorientamento in chi non abbia una specifica preparazione.

Negli USA e in tutti i paesi di lingua inglese si era affermata l’infelice definizione di

“analgesici narcotici” per i farmaci ad azione centrale, sebbene nessuna di queste molecole avesse

mostrato alle dosi sperimentali e terapeutiche proprietà narcotiche, ossia anestetiche generali. Un

altro aggettivo associato al termine analgesico è “stupefacente”. Ma questo attributo, che non indica

alcuna proprietà biochimica, farmacologica o clinica, è vago e inesatto anche per descrivere i

potenziali effetti psicotropi di alcuni membri di questa classe di farmaci.

In Italia alcune scuole di farmacologia avevano introdotto e diffuso la definizione

“antidolorifici corticali” per gli analgesici. Ma l’espressione si è rivelata inesatta perché la ricerca

ha dimostrato che la massima parte degli analgesici (oppiacei) non ha la corteccia per elettiva sede

di azione, ma agisce su recettori situati nel lobo limbico, nei nuclei dello striato, nel talamo,

nell’ipotalamo, nel mesencefalo e nel midollo spinale.

Ancora, nel nostro Paese, si era affermata la definizione di “antialgici meso-diencefalici o

antinevralgici” per indicare gli antidolorifici (che sono anche antinfiammatori ed antipiretici) ad

azione periferica. Tuttavia, l’ipotesi di questa sede di azione elettiva si è rivelata erronea.

Attualmente è noto che la maggior parte degli antidolorifici agisce inibendo l’enzima

prostaglandine

cicloossigenasi nella via di biosintesi acido arachidonico → →

(prostacicline/tromboxano).

Le due categorie, degli analgesici e degli antidolorifici, naturalmente non esauriscono la

gamma dei farmaci che si adoperano in clinica nella terapia del dolore, basti pensare ai triptani di

ultima generazione nella cura delle cefalee o agli innumerevoli composti che si impiegano nel

dolore neuropatico. Tuttavia, la scelta di limitare il nostro studio alle molecole che rientrano

concettualmente in questi due gruppi, oltre a ricalcare una scelta frequente nella manualistica

medica internazionale, si è rivelata opportuna per conferire quella omogeneità e sinteticità

necessaria allo spirito ed ai tempi del nostro lavoro.

BRAIN MIND & LIFE ITALIA – ANNO ASSOCIATIVO 2005 – Progetti di ricerca 2005-2006. 1

SOCIETA’ NAZIONALE DI NEUROSCIENZE BRAIN MIND & LIFE ITALIA – GRUPPO DI RICERCA STRUTTURALE SUL

DOLORE – SEZIONE SULLE BASI BIOCHIMICHE E NEUROFARMACOLOGICHE

ANALGESICI

La quasi totalità degli analgesici adoperati in terapia medica rientra nel gruppo degli

analgesici oppiacei, ovvero molecole morfino-simili per struttura chimica. I farmaci non oppioidi

hanno maggiore interesse per la ricerca e solo pochi si adoperano in terapia, fra questi ricordiamo il

Nefopam (5-metil-fenil-3-4-5-6-tetraidro-2-5-benzoxacina).

Analgesici Oppiacei: cenni storici, origine e chimica. Il papavero da cui si ricava l’oppio,

Papaver somniferum, è originario dell’Asia Minore. Gli effetti euforizzanti di alcune parti della

pianta erano noti fin dalla civiltà sumerica (4000 a.C.). Esistono descrizioni dettagliate del suo

impiego nella civiltà egiziana, greca e romana. Teofrast Bombast von Hohenheim (1493-1541), più

noto con il nome italianizzato di Paracelso, che egli stesso si diede, conosceva bene l’oppio, con il

quale preparò, per primo, una tintura terapeutica contenente alcool, zafferano e zuccheri, conosciuta

con il nome di laudano. La preparazione originale fu successivamente semplificata ed il suo

impiego si diffuse grazie al medico neurologo Sydenham.

L’isolamento della morfina dall’oppio si deve ad un apprendista farmacista prussiano di

nome Frederich Sertüner (1783-1841) che, mediante dosaggio biologico nel cane, ne stabilì le

proprietà sedative e sonnifere alle dosi da lui testate. Proprio per l’efficacia ipnotica, il giovane

aveva imposto alla sostanza il nome morfina, da Morfeo, il dio del sonno. Le sue prime

comunicazioni redatte nel 1803, quando aveva vent’anni, furono respinte dagli editori o ignorate se

pubblicate. Per provare la propria scoperta Sertüner decise di sperimentare su se stesso e su tre

volontari, suoi amici, la preparazione purificata. La somministrazione di tre dosi di 30 mg in 45

minuti causò vomito, vasodilatazione cutanea ed una sindrome cerebrale che oggi definiremmo

coma di primo grado. Il lavoro fu pubblicato soltanto nel 1817, e si sa che attrasse l’attenzione

dell’eminente chimico francese Gay-Lussac, influenzando Pelletier e Caventou. In quello stesso

periodo furono isolati numerosi altri principi attivi di origine vegetale.

La proprietà dell’oppio di dare farmacodipendenza ha lasciato nella storia dei popoli tracce

indelebili della sua pericolosità che, se conosciute ed opportunamente valutate, avrebbero potuto

ridurre, se non evitare, le conseguenze negative dell’estesa diffusione del traffico e del consumo di

sostanze d’abuso nel mondo contemporaneo. Dal 1700, intorno alla metà del secolo, Inglesi,

Olandesi e Portoghesi stabilirono un fiorentissimo traffico di oppio con la Cina dove si era

enormemente diffuso il fenomeno dell’abuso, mentre l’impiego dei derivati del papavero come

medicamento aveva trovato ostacoli nei medici, formati su