Chimica farmaceutica - analgesici oppioidi

SOCIETA' NAZIONALE DI NEUROSCIENZE BRAIN MIND & LIFE ITALIA - GRUPPO DI RICERCA STRUTTURALE SUL DOLORE - SEZIONE SULLE BASI BIOCHIMICHE E NEUROFARMACOLOGICHE FARMACI E MECCANISMI NELLA TERAPIA DEL DOLORE

Il gruppo di studio sulla farmacologia del dolore, afferente al lavoro sulla biochimica e fisiopatologia del dolore di "Brain Mind & Life Italia", mette a disposizione dei collaboratori esterni e dei visitatori del sito questa breve introduzione sulle basi classiche della farmacologia del dolore, allo scopo di fornire dati e concetti utili per introdursi ai complessi problemi che il gruppo strutturale sul dolore presenterà nei seminari del prossimo autunno.

PREMESSA

La prima distinzione necessaria per studiare le molecole antagoniste dei

processi dolorifici è fra analgesici ed antidolorifici. Si tratta di una ripartizione in due grandi categorie concettuali in fisiologia, prima ancora che in farmacologia. Gli analgesici, infatti, agiscono prevalentemente con un meccanismo d’azione centrale sulle aree recettoriali encefaliche; gli antidolorifici o antialgici agiscono in prevalenza sulle reazioni che si producono nella sede del dolore. La terminologia usata in passato non ha più ragione di essere impiegata perché fondata su ipotesi rivelatesi erronee, ma è utile conoscerla perché in taluni ambiti culturali e in ambito legale è ancora conservata, spesso generando disorientamento in chi non abbia una specifica preparazione. Negli USA e in tutti i paesi di lingua inglese si era affermata l’infelice definizione di “analgesici narcotici” per i farmaci ad azione centrale, sebbene nessuna di queste molecole avesse mostrato alle dosi sperimentali e terapeutiche.proprietà narcotiche, ossia anestetiche generali. Un altro aggettivo associato al termine analgesico è "stupefacente". Ma questo attributo, che non indica alcuna proprietà biochimica, farmacologica o clinica, è vago e inesatto anche per descrivere i potenziali effetti psicotropi di alcuni membri di questa classe di farmaci. In Italia alcune scuole di farmacologia avevano introdotto e diffuso la definizione "antidolorifici corticali" per gli analgesici. Ma l'espressione si è rivelata inesatta perché la ricerca ha dimostrato che la massima parte degli analgesici (oppiacei) non ha la corteccia come sede elettiva di azione, ma agisce su recettori situati nel lobo limbico, nei nuclei dello striato, nel talamo, nell'ipotalamo, nel mesencefalo e nel midollo spinale. Ancora, nel nostro Paese, si era affermata la definizione di "antialgici meso-diencefalici o antinevralgici" per indicare gli antidolorifici (che sono

Anche antinfiammatori ed antipiretici) adazione periferica. Tuttavia, l'ipotesi di questa sede di azione elettiva si è rivelata erronea.

Attualmente è noto che la maggior parte degli antidolorifici agisce inibendo l'enzima prostaglandine cicloossigenasi nella via di biosintesi acido arachidonico → → (prostacicline/tromboxano).

Le due categorie, degli analgesici e degli antidolorifici, naturalmente non esauriscono la gamma dei farmaci che si adoperano in clinica nella terapia del dolore, basti pensare ai triptani di ultima generazione nella cura delle cefalee o agli innumerevoli composti che si impiegano nel dolore neuropatico. Tuttavia, la scelta di limitare il nostro studio alle molecole che rientrano concettualmente in questi due gruppi, oltre a ricalcare una scelta frequente nella manualistica medica internazionale, si è rivelata opportuna per conferire quella omogeneità e sinteticità necessaria allo spirito ed ai tempi del nostro

lavoro.BRAIN MIND & LIFE ITALIA – ANNO ASSOCIATIVO 2005 – Progetti di ricerca 2005-2006. 1SOCIETA’ NAZIONALE DI NEUROSCIENZE BRAIN MIND & LIFE ITALIA – GRUPPO DI RICERCA STRUTTURALE SULDOLORE – SEZIONE SULLE BASI BIOCHIMICHE E NEUROFARMACOLOGICHEANALGESICILa quasi totalità degli analgesici adoperati in terapia medica rientra nel gruppo deglianalgesici oppiacei, ovvero molecole morfino-simili per struttura chimica. I farmaci non oppioidihanno maggiore interesse per la ricerca e solo pochi si adoperano in terapia, fra questi ricordiamo ilNefopam (5-metil-fenil-3-4-5-6-tetraidro-2-5-benzoxacina).

Analgesici Oppiacei: cenni storici, origine e chimica. Il papavero da cui si ricava l’oppio,Papaver somniferum, è originario dell’Asia Minore. Gli effetti euforizzanti di alcune parti dellapianta erano noti fin dalla civiltà sumerica (4000 a.C.). Esistono descrizioni dettagliate del suoimpiego nella civiltà egiziana,

greca e romana. Teofrast Bombast von Hohenheim (1493-1541), più noto con il nome italianizzato di Paracelso, che egli stesso si diede, conosceva bene l'oppio, con il quale preparò, per primo, una tintura terapeutica contenente alcool, zafferano e zuccheri, conosciuta con il nome di laudano. La preparazione originale fu successivamente semplificata ed il suo impiego si diffuse grazie al medico neurologo Sydenham. L'isolamento della morfina dall'oppio si deve ad un apprendista farmacista prussiano di nome Frederich Sertüner (1783-1841) che, mediante dosaggio biologico nel cane, ne stabilì le proprietà sedative e sonnifere alle dosi da lui testate. Proprio per l'efficacia ipnotica, il giovane aveva imposto alla sostanza il nome morfina, da Morfeo, il dio del sonno. Le sue prime comunicazioni redatte nel 1803, quando aveva vent'anni, furono respinte dagli editori o ignorate se pubblicate. Per provare la propria scoperta Sertüner

decise di sperimentare su se stesso e su tre volontari, suoi amici, la preparazione purificata. La somministrazione di tre dosi di 30 mg in 45 minuti causò vomito, vasodilatazione cutanea ed una sindrome cerebrale che oggi definiremmo coma di primo grado. Il lavoro fu pubblicato soltanto nel 1817, e si sa che attrasse l'attenzione dell'eminentechimico francese Gay-Lussac, influenzando Pelletier e Caventou. In quello stesso periodo furono isolati numerosi altri principi attivi di origine vegetale. La proprietà dell'oppio di dare farmacodipendenza ha lasciato nella storia dei popoli tracce indelebili della sua pericolosità che, se conosciute ed opportunamente valutate, avrebbero potuto ridurre, se non evitare, le conseguenze negative dell'estesa diffusione del traffico e del consumo di sostanze d'abuso nel mondo contemporaneo. Dal 1700, intorno alla metà del secolo, Inglesi, Olandesi e Portoghesi stabilirono un fiorentissimo traffico di

oppio con la Cina dove si era enormemente diffuso il fenomeno dell'abuso, mentre l'impiego dei derivati del papavero come medicamento aveva trovato ostacoli nei medici, formati su antiche tradizioni e superstizioni, e al più disposti a consigliarne l'uso in una sola, discutibile, indicazione: la dissenteria. La tossicodipendenza da oppio divenne così drammatica in Cina alla fine dell'800, da minare il tessuto sociale del paese per la perdita delle energie produttive legate alle risorse umane. Il governo cinese, per arginare la disgregazione della società, promulgò leggi molto severe che proibivano l'importazione dell'oppio e ne penalizzavano il consumo. Tali leggi scatenarono una guerra durata tre anni e terminata con il Trattato di Nankino (1842) che diede all'Inghilterra Hong Kong, aprì cinque porti ai trafficanti inglesi ed autorizzò il commercio dell'oppio. I gravi danni della tossicodipendenza per lasalute dei singoli e le conseguenze sociali legate alla rapida ed estesa diffusione dell'abuso, furono probabilmente sottovalutati in Occidente, presumendo una relativa immunità da parte di popoli più saldamente vincolati a valori di responsabilità familiare e sociale, tutelati dalle istituzioni statuali e religiose. Invece accadde che l'oppio e la morfina, sempre più spesso prescritti ed impiegati, andarono diffondendosi anche in Europa e in America come sostanze di abuso presso i gruppi sociali più agiati. L'abuso, che avveniva mediante assunzione orale, negli Stati Uniti aveva raggiunto proporzioni rilevanti quando, nel 1920, una nuova legislazione in materia ridusse efficacemente e drasticamente il fenomeno. Nei decenni successivi, con la gestione del traffico da parte di organizzazioni criminali internazionali, con la coltivazione del Papaver somniferum come risorsa economica fondamentale.

ASSOCIATIVO 2005 – Progetti di ricerca 2005-2006. 2SOCIETA’ NAZIONALE DI NEUROSCIENZE BRAIN MIND & LIFE ITALIA – GRUPPO DI RICERCA STRUTTURALE SULDOLORE – SEZIONE SULLE BASI BIOCHIMICHE E NEUROFARMACOLOGICHE1per alcuni Stati nazionali , con l’intreccio del commercio di droghe con altre attività illecite come iltraffico di armi, con la preparazione della diacetil-morfina (eroina) come sostanza iniettabile, ilprofilo del fenomeno è cambiato radicalmente fino ad assumere la connotazione e le caratteristicheben note della realtà attuale.

Gli analgesici naturali presenti nell’oppio, ossia la codeina, la morfina e la tebaina,appartengono agli alcaloidi a struttura fenantrenica e si ricavano dal lattice del Papaver somniferum.

Alcuni giorni dopo la caduta dei petali, si incide superficialmente la capsula ancora immatura esucculenta. A distanza di circa un giorno, un lattice gommoso si addensa lungo le incisioni inquantità

sufficiente per poter essere raschiato, raccolto in pani e lavorato. A questo materiale, che può contenere fino al 25% di alcaloidi, si dà convenzionalmente il nome di oppio. Gli altri costituenti sono proteine strutturali, proteine enzimatiche (ossidasi, proteasi), mucillagine, gomma, cere, resina (2-10%) ed acqua (9-25%). Gli alcaloidi, che costituiscono i principi attivi, si trovano in massima parte legati ad acidi organici, soprattutto all'acido meconico, ma anche -in piccola quantità- ad acido solforico, lattico, acetico, succinico, citrico e malico. Il suo contenuto di morfina varia, in genere, dal 9 al 14 %, ed è portato al 10% nelle preparazioni standardizzate (la Farmacopea Ufficiale prescrive un oppio contenente il 10% di morfina quando sia essiccato a 60° C). L'estratto totale di oppio prende il nome di papavereto e contiene numerose molecole attive, fra cui papaverina, narcotina, codeina e ben il 50% di morfina. Gli alcaloidi presenti

ticipati nella struttura del fenantrene e sono caratterizzati dalla presenza di un anello benzilico legato a un anello isochinolinico. Alcuni esempi di alcaloidi benzilisochinolinici sono la papaverina, la noscapina e la berberina. 2. Gli alcaloidi fenantrenici, invece, sono caratterizzati dalla presenza di un anello fenantrenico nella loro struttura. Alcuni esempi di alcaloidi fenantrenici sono la morfina, la codeina e la tebaina. Entrambe le classi di alcaloidi sono presenti nell'oppio, una sostanza ottenuta dalla pianta del papavero da oppio (Papaver somniferum). L'oppio è stato utilizzato per secoli come analgesico e sedativo, ma è anche una sostanza altamente tossica e può causare dipendenza.