Che materia stai cercando?

Anteprima

ESTRATTO DOCUMENTO

SOCIETA’ NAZIONALE DI NEUROSCIENZE BRAIN MIND & LIFE ITALIA – GRUPPO DI RICERCA STRUTTURALE SUL

DOLORE – SEZIONE SULLE BASI BIOCHIMICHE E NEUROFARMACOLOGICHE

Alcaloidi fenantrenici naturali

Morfina

Codeina

Tebaina

Molecole semi-sintetiche

Eroina

Molecole sintetiche

Difenil-metanici: Metadone, Propossifene, Destromoramide.

Fenil-piperidinici: Meperidina, Difenossilato, Fentanile.

Morfinani: Levorfanolo, Butorfanolo

Nelle trattazioni farmacologiche a queste tre categorie se ne aggiunge una quarta, quella

5

degli antagonisti , per il loro rilievo teorico da un punto di vista faramacodinamico (sede

recettoriale dell’azione, meccanismo d’azione) e l’utilità clinica nel trattamento delle

tossicodipendenze. Antagonisti

Antagonisti puri: Naloxone, Naltrexone.

Prevalentemente antagonisti: Nalorfina, Levallorfano.

Prevalentemente agonisti: Pentazocina, Buprenorfina, Nalbufina, Ciclazocina.

Lo studio degli alcaloidi analgesici derivati dall’oppio ha portato alla realizzazione di nuove

molecole per sostituzione di radicali chimici nei composti naturali o per completa sintesi ex-novo in

laboratorio.

Gli alcaloidi analgesici sono detti fenantrenici per il gruppo triciclico che caratterizza la loro

molecola. Si può scrivere una formula generale di base (si veda Tabella I, fuori testo) sulla quale si

inseriscono quattro radicali come varianti (R , R , R , R ). Le sostituzioni determinanti sono quelle

1 2 3 4

in R ed R Nella morfina i gruppi idrossilici sono presenti sia in R (gruppo fenolico) sia in R

1 2. 1 2

(gruppo alcoolico).

La metil-morfina o codeina presenta un metiletere o gruppo metossilico in R . Tutti i

1

derivati metilmorfinici sono classificati come derivati della codeina sebbene alcuni, come

l’ossicodone, possano essere farmacologicamente più attivi della codeina. Se l’ossidrile fenolico

resta libero, i composti sono classificati come derivati della morfina. L’ossidrile alcoolico in R 2

può essere ossidato a cheto-gruppo con susseguente saturazione del doppio legame tra C7 e C8. Tali

derivati sono denominati morfoni o codoni. Un gruppo idrossilico può essere inserito in R con

3

formazione di idrossimorfone o idrossicodone.

L’eroina o diacetil-morfina è idrolizzata a morfina nel cervello e nel fegato, tuttavia l’entità

e il rilievo fisiofarmacologico di questa azione enzimatica richiedono ulteriori approfondimenti.

Gli alcaloidi dell’oppio e tutti i composti affini si impiegano come sali idrosolubili.

Meccanismo d’azione degli analgesici oppiacei. I recettori. Gli analgesici oppioidi od

oppiacei costituiscono il prototipo dei farmaci che agiscono sui meccanismi centrali del dolore

legandosi a recettori i cui ligandi naturali sarebbero costituiti da peptidi encefalici denominati

6

encefaline, endorfine e dinorfine .

5 Si rimanda ai testi di neuropsicofarmacologia ed alle altre trattazioni specialistiche per ulteriori approfondimenti.

6 Per ulteriori approfondimenti si rimanda al testo delle nostre “Lezioni di Neurobiologia Molecolare 2004-2005”, alle

trattazioni monografiche specialistiche ed ai lavori di ricerca attualmente recensiti dal nostro gruppo e dagli altri

partecipanti al progetto di biochimica e fisiopatologia del dolore di “Brain Mind & Life Italia”.

BRAIN MIND & LIFE ITALIA – ANNO ASSOCIATIVO 2005 – Progetti di ricerca 2005-2006. 4

SOCIETA’ NAZIONALE DI NEUROSCIENZE BRAIN MIND & LIFE ITALIA – GRUPPO DI RICERCA STRUTTURALE SUL

DOLORE – SEZIONE SULLE BASI BIOCHIMICHE E NEUROFARMACOLOGICHE

Uno dei meccanismi ritenuti più probabili nell’azione farmacologica degli analgesici

consiste in un processo dimostrato per l’azione fisiologica delle encefaline: queste molecole

andrebbero a legarsi a recettori presenti su terminali presinaptici di neuroni liberanti

neurotrasmettitori, la cui azione eccitatoria sui recettori di un terzo neurone medierebbe l’effetto

dolorifico. Il legame di encefaline ed analgesici ai recettori presinaptici agirebbe da inibitore di

questi neuroni.

Nella mediazione intracellulare dell’effetto degli oppioidi, l’inibizione dell’adenilato ciclasi

è l’evento che si conosce da più lungo tempo. Il legame dell’analgesico naturale o di sintesi con il

recettore, ne determina l’interazione con una proteina N inibitrice (N ) che lega il GTP con

I

conseguente inibizione adenilatociclasica. La ridotta produzione di cAMP impedisce la normale

attivazione delle proteinchinasi, non consentendo la fosforilazione delle proteine di membrana. Ne

+ ++

risulta un aumento della conduttanza per lo ione K ed una riduzione della conduttanza per il Ca .

Probabilmente i processi ed i meccanismi molecolari sono numerosi, ma il loro

riconoscimento dipenderà da una migliore conoscenza dei sistemi che vi prendono parte.

Inizialmente la ricerca in questo campo ha prevalentemente seguito due grandi indirizzi di

studio: 1) l’identificazione delle aree del sistema nervoso in cui i recettori per gli oppiacei sono

presenti; 2) la biologia molecolare e la biochimica dei recettori e dei sistemi di segnalazione a

questi collegati.

Il primo obiettivo è stato perseguito prevalentemente mediante l’impiego di tecniche radio-

immunologiche, che hanno consentito di definire questa scala di concentrazioni in ordine

decrescente: I. Sistema Limbico, II. Talamo, nuclei del Corpo Striato e Ipotalamo, III. Mesencefalo,

IV. Midollo Spinale.

Tuttavia, questo schema di distribuzione sovente riportato nelle trattazioni farmacologiche,

risulta oggi largamente insoddisfacente, perché non distingue in base alla tipologia dei recettori.

Attualmente una molecola è considerata recettore per gli oppiodi quando lega con alta

7

affinità e stereospecificità il naloxone . (µ , ), K

Le principali classi di recettori per gli oppiodi sono tre, con relativi sub-tipi: µ δ,

µ

1 2

8

(K , K ) .

1 2 Distinguendo in base al tipo di affinità del composto per i vari tipi di recettori sono stati

definiti dei quadri estremamente dettagliati, che risultano complessi e talvolta dispersivi in ragione

del fatto che sono state sperimentate decine di ligandi. Per questo si è ritenuto opportuno proporre

solo qualche esempio che consenta il confronto fra le molecole più note.

La morfina ha prevalente azione pertanto, posta ad 1 l’affinità per questo

µ-agonista,

recettore, l’affinità per il recettore risulta 125 volte minore e quella per il recettore K ben 1000

δ

inferiore. Il metadone, anch’esso con identica alla morfina, presenta per il

µ-agonista µ-affinità

recettore affinità solo tre volte inferiore (contro le 125 della morfina) ed è affine al recettore K

δ

solo 40 volte di meno, rispetto alle 1000 della morfina.

E’ possibile rendersi conto della potente azione della dinorfina se si rileva che la sua affinità

rispetto alla morfina è mille volte maggiore per il recettore K e sei volte per il recettore a fronte

δ,

di un’affinità solo di un sesto inferiore per il recettore La dinorfina può essere anche paragonata

µ.

all’etilchetociclazocina, potentissimo composto a prevalente azione K-agonista, la cui affinità è

identica per K (uguale ad 1), ma di cinque volte inferiore per e di poco inferiore anche per

δ µ.

Se le dinorfine sono prevalentemente K-agoniste, le encefaline sono più affini ai recettori δ,

ma la differenza di affinità risulta evidente: la D-ala/D-leu-encefalina presenta un’affinità per il

7 Questo campo di studi è in continua espansione, per cui si rimanda al lavoro dei nostri colleghi sui meccanismi

molecolari del dolore per gli aggiornamenti, limitandoci qui alle nozioni consolidate nell’ultimo decennio e riportate nei

trattati di farmacologia molecolare più autorevoli.

8 Un quarto tipo, il recettore ha ancora una connotazione controversa; l’inclusione del recettore “sigma” si basava

ε,

sull’ingannevole effetto prodotto da derivati del benzomorfano antagonizzati dal naloxone: è attualmente escluso perché

si è visto che le azioni sul recettore sigma di questi composti e quelle oppiodi erano da ascriversi a due enantiomeri

diversi delle stesse molecole, l’uno agente sul recettore sigma, ma non antagonizzato dal naloxone e l’altro,

antagonizzato dal naloxone, ma non agente sul recettore sigma.

BRAIN MIND & LIFE ITALIA – ANNO ASSOCIATIVO 2005 – Progetti di ricerca 2005-2006. 5

SOCIETA’ NAZIONALE DI NEUROSCIENZE BRAIN MIND & LIFE ITALIA – GRUPPO DI RICERCA STRUTTURALE SUL

DOLORE – SEZIONE SULLE BASI BIOCHIMICHE E NEUROFARMACOLOGICHE

recettore uguale ad 1 (dinorfine 1/27), ma dove l’affinità delle dinorfine è uguale ad 1 (K) quella

δ

encefalinica è seimila volte inferiore.

La valutazione di affinità ha notevole importanza nella sperimentazione farmacologica, ad

esempio, i farmaci K-agonisti sono potenzialmente efficaci analgesici, in grado di proteggere dai

danni di ischemia cerebrale, senza causare depressione respiratoria, costipazione, abuso e

tossicodipendenza, come accade per altri oppiacei.

Appunti sulle proprietà di alcuni oppiacei. La morfina rimane l’analgesico di riferimento,

i cui effetti farmacologici principali sono i seguenti.

Analgesia

Depressione dei centri respiratori

Sonnolenza

Modificazioni del tono dell’umore

Convulsioni a dosi tossiche

Stimolazione dell’area chemorecettrice (Bulbo) e depressione del centro del vomito

EEG: frequenza ridotta, voltaggio aumentato, fase REM soppressa nella dipendenza

Miosi

Ormoni dell’Ipofisi: riduzione ACTH, TRH, LH; aumento ADH e prolattina

Sistema Cardiocircolatorio: casi mortali in Cuore Polmonare

Sistema Gastrointestinale: riduzione secrezione e motilità gastrica; forte costipazione

Pancreas e Fegato: riduzione secrezione pancreatica e biliare

Vie biliari e Uretere: marcato aumento della pressione e del tono

La codeina è metil-morfina. Se è buona la sua azione antitosse, l’efficacia analgesica è pari

a 1/12 di quella della morfina.

La tebaina è dimetil-mofina. Scarsa l’azione analgesica e può dare convulsioni: in disuso.

Idromorfone ed ossimorfone sono potenti analgesici ottenuti per semisintesi: 5 volte più

potenti della morfina.

Codoni: idrocodone bitartrato ed ossicodone adoperati in associazioni antitosse ed

analgesiche, l’ossicodone ha all’incirca la stessa potenza analgesica della morfina con una più lunga

durata d’azione (6-8 ore pro dose).

Metadone e congeneri: il metadone ha efficacia analgesica pari a quella della morfina. Per il

suo stabile legame alle proteine plasmatiche (dopo l’assorbimento intestinale, buono come quello

della morfina, circola legato per l’85% alle plasmaproteine) ed alle proteine tessutali ha un profilo

farmacocinetico molto particolare, che gli consente di sopprimere a lungo la sindrome da astinenza.

Tuttavia, non è scevro da rischi e problemi il suo uso terapeutico in quanto, come più sopra si

rilevava, il potere tossicomanigeno è proporzionale a quello analgesico. La destro-moramide ha

proprietà sovrapponibili a quelle del metadone; il propossifene è un analgesico meno potente.

Meperidina e congeneri: il fentanile ha un’attività analgesica 80 volte superiore a quella

della morfina. La loperamide ed il difenossilato si impiegano come anti-diarroici.

Levorfanolo: ha mostrato una potenza da 3 a 5 volte superiore alla morfina nell’azione

analgesica. ANTIDOLORIFICI O ANTIALGICI

In molti casi il dolore è conseguenza di un processo infiammatorio. Esistono numerose

dimostrazioni che il dolore infiammatorio risulta dall’azione sinergica di due fenomeni:

1) la stimolazione iperalgesica che non provoca nocicezione ma abbassa la soglia di

eccitazione del recettore del dolore;

2) la stimolazione algesica che determina attivazione del recettore del dolore.

BRAIN MIND & LIFE ITALIA – ANNO ASSOCIATIVO 2005 – Progetti di ricerca 2005-2006. 6


PAGINE

7

PESO

72.25 KB

AUTORE

Moses

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sugli analgesici oppioidi, farmaci e meccanismi nella terapia del dolore e dei seguenti argomenti: analgesici (cenni storici, oppiacei naturali, di semisintesi, di sintesi), i recettori, proprietà di alcuni oppiacei, antidolorifici o antialgici.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Moses di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

Acquista con carta o conto PayPal

Scarica il file tutte le volte che vuoi

Paga con un conto PayPal per usufruire della garanzia Soddisfatto o rimborsato

Recensioni
Ti è piaciuto questo appunto? Valutalo!

Altri appunti di Chimica farmaceutica

Chimica farmaceutica - diuretici
Appunto
Chimica farmaceutica - antimalarici
Appunto
Chimica farmaceutica - recettori prima parte
Appunto
Chimica farmaceutica - progettazione lead ed eventuali
Appunto