Agonisti e antagonisti adrenergici

Agonisti e antagonisti adrenergici

Sinapsi adrenergica

La NA si ottiene a partire dalla tirosina, che grazie all'attività di un enzima detto tirosina idrossilasi è convertita in DOPA (diidrossifenilalanina). Essa si trasforma poi in dopamina grazie alla DOPA-decarbossilasi. Se ci si ferma qui si ha un neurone dopaminergico, se invece si deammina la dopamina si ottiene la noradrenalina (quindi si ha un neurone adrenergico) la quale viene immagazzinata e poi liberata. A questo punto la NA può:

• Interagire con recettori postsinaptici → α1, β1, β2, β3
• Interagire con recettori presinaptici e autocettori (α2)

Successivamente viene metabolizzata da:

• MAO (MonoAmmino Ossidasi) → si trovano all'interno dei neuroni pre-sinaptici
• COMT (Catecol-O-Metil Trasferasi) → all'esterno

La NA rientra nel neurone presinaptico attraverso la NET (NorEpinerfrin Transporter). Sono presenti anche DAT (Dopamine Trasporter) e SERT (Seratonine Trasporter).

Recettori adrenergici

I recettori adrenergici sono recettori associati a proteine G:

• Gs → stimola l'adenililciclasi
• Gi e G → inibiscono l'adenililciclasi
• Gq → accoppia i recettori alfa alla fosfolipasi C

L'attivazione di questi recettori da parte delle catecolamine promuove la dissociazione del GDP dalla subunità α della proteina G. Il GTP si lega poi a questa proteina G e la subunità α si dissocia dal complesso delle subunità β-γ. La subunità α attivata dal legame del GTP regola poi l'attività della sua proteina effettrice. La subunità α è inattivata dall'idrolisi del GTP in GDP e Pi e dalla successiva riassociazione della subunità α con il complesso β-γ.

I recettori adrenergici sono di due tipi:

• α → adrenalina > noradrenalina >> isoprenalina
  • α1 → post-sinaptici
    • Accoppiati a proteine Gq → Fosfolipasi C idrolizza i polifosfoinositidi con formazione di IP3 e DAG.
    • IP3 promuove la liberazione di calcio dai siti di deposito intracellulari, aumentando la concentrazione citoplasmatica di Ca libero e l'attivazione di varie proteinchinasi calcio-dipendenti.
    • DAG attiva, insieme al Ca, la proteinchinasi C che modula l'attività di molte vie di trasduzione del segnale. Inoltre, i recettori α1 attivano vie di trasduzione del segnale che stimolano le tirosinchinasi.
  • α2 → pre-sinaptici
    • Accoppiati alla proteina Gi → inibisce l'attività dell'adenililciclasi riducendo i livelli intracellulari di cAMP.
• β → isoprenalina >> adrenalina > noradrenalina
  • Tutti e tre accoppiati alla proteine Gs → aumento livelli di cAMP. L'attivazione di questi recettori promuove anche il rilasciamento dei muscoli lisci.
• Dopaminergici
  • D1 e D5 → accoppiati a proteine Gs → aumentano cAMP
  • D2, D3, D4 → accoppiati a proteine Gi → riducono cAMP

Agonisti adrenergici

La feniletilammina può essere considerata il composto da cui derivano i farmaci simpaticomimetici. Essa consiste di un anello benzenico con una catena laterale etilamminica. Possono essere fatte:

• Sostituzioni sull'anello benzenico
  • Il massimo dell'attività si ha con i farmaci di natura catecolaminica, cioè quelli che possiedono gruppi -OH nelle posizioni 3 e 4 dell'anello benzenico. L'assenza di uno di questi gruppi può ridurre in modo drastico la potenza delle molecole.
  • Le catecolamine sono soggette a inattivazione da parte delle COMT (catecol-O-metiltransferasi) e siccome questo enzima è localizzato a livello epatico, non sono attive se somministrate per os. L'assenza dei gruppi -OH, inoltre, tende ad aumentare la distribuzione della molecola nel SNC.
• Sostituzioni sul gruppo amminico
  • Aumentando la dimensione dei sostituenti alchilici si aumenta l'attività β, la quale è aumentata ulteriormente con una sostituzione isopropilica. Gli agonisti β2-selettivi richiedono in genere un sostituente di grosse dimensioni al gruppo amminico. Maggiori sono le dimensioni di tale sostituente, minore è l'affinità per i recettori α.