Agonisti e antagonisti colinergici

COLINOMIMETICI DIRETTI

I farmaci colinomimetici diretti possono essere suddivisi, in base alla loto struttura, in:

• Esteri della colina

Sono analoghi dell'acetilcolina. Si legano ai recettori nicotinici e muscarinci al posto

dell'ACh

◦ Metacolina → lega R muscarinico

◦ Carbacolo → lega entrambi

◦ Betamecolo → lega R muscarinico

• Alcaloidi

◦ Muscarina

Molecola di origina naturale che lega principalmente i R muscarinici. Non è un farmaco.

◦ Nicotina

Sostanza d'abuso al massimo usata nella disintossicazione da fumo di sigaretta.

◦ Pilocarpina

Ha azione muscarinica

◦ Lobelina

Ha azione nicotinica Il muscolo ciliare tiene legato il

cristallino. La sua contrazione sposta il

cristallino in modo da avere una

migliore visone da vicino.

EDRF = fattore rilasciato dall'endotelio che

induce vasodilatazione o vasocostrizione.

Questo fattore è l'ossido nitrico (NO).

Gli agonistici colinerigici danno

vasodilatazione grazie alla liberazione di

NO; ad alte conc però dà vasocostrizione

COLINOMIMETICI INDIRETTI

Possono essere:

• Reversibili → carbammati e alcoli

◦ Neostigmina

◦ Carbarile

◦ Fisostigmina

◦ Edrofonio

◦ Ambenonio

• Irreversibili → organofosfati

◦ Ecotiopato

◦ Paratione → convertito in Paraoxan

◦ Malatione → convertito in Malaoxan

Assorbimento:

• per via orale buono per i composti a N terziario (fisostigmina)

• per via orale scarso per i composti a N quaternario (neostigmina, ecc.)

• ottimo da tutte le vie per la maggioranza dei composti organofosforici

• scarsa penetrazione nel SNC per i composti a N quaternario

• buona penetrazione nel SNC per i composti a N terziario e gli organofosforici

Meccanismo d'azione:

Il bersaglio principale di questi farmaci è l'acetilcolinesterasi.

Nella prima tappa del processo catalitico l'acetilcolina si lega al sito attivo dell'enzima e viene

idrolizzata, con produzione di coline libera e di enzima acetilato. Nella tappa successiva, il legame

covalente acetile-enzima viene rotto, con l'aggiunta di acqua.

Gli alcoli quaternari si legano reversibilmente, attraverso legami ionici e idrogeno, al sito attivo

impedendo all'acetilcolina di accedervi.

Gli esteri carbammici (es.neostigmina e fisostigmina), subiscono un idrolisi in due tappe come

quella dell'acetilcolina. Tuttavia, il legame covalente dell'enzima carbamoilato è molto più resistente

al secondo processo (idratazione) e questa tappa è perciò prolungata.

Gli organofosforici si legano inizialmente all'enzima e vengono da esso idrolizzati; ne risulta un

enzima fosforilato al sito attivo. Il legame covalente tra fosforo e enzima è estremamente stabile e si

idrolizza in acqua a bassissima velocità.

EFFETTI FARMACOLOGICI DEGLI AGONISTI COLINERGICI

• Apparato gastroenterico

• Apparato respiratorio

• Apparato urinario

• Occhio

• Ghiandole sudoripare per tutti questi sopra vedi effetti acetilcolina

• Muscoli striati

◦ aumento della forza di contrazione

◦ fascicolazioni a dosi superiori

◦ paralisi a dosi massime

• Apparato cardiocircolatorio → effetti complessi

• Sistema Nervoso Centrale

◦ stimolazione a basse dosi

◦ depressione a dosi elevate

IMPIEGHI TERAPEUTICI DEGLI AGONISTI COLINERGICI

• Glaucoma (pilocarpina, carbacolo, metacolina)

• Ileo paralitico (betanecolo, neostigmina)

• Ritenzione urinaria postoperatoria (betanecolo, neostigmina)

• Miastenia grave (neostigmina, ambenonio)

• Decurarizzazione (inversione del blocco neuromuscolare indotto da miorilassanti non

depolarizzanti quali curaro, pancuronio)

• Intossicazione da farmaci antimuscarinici

• Malattia di Alzheimer

◦ Tacrina e donepezil sono inibitori dell'ACh-esterasi modestamente efficaci nel rallentare

la progressione della malattia solo in alcuni pazienti e nelle fasi iniziali della malattia.

Effetti collaterali di tipo colinomimetico e tossicità epatica (soprattutto la tacrina che per

tale motivo non viene usata).

ANTAGONISTI COLINERGICI (PARASIMPATICOLITICI)

Il prototipo di questi farmaci è l'atropina. Essa e i suoi analoghi naturali sono alcaloidi dell'acido

tropico contenenti un gruppo amminico terziario.

Ci sono 5 sottotipi di recettori muscarinici:

• M1 → nei neuroni

• M2 → nei neuroni

• M3 → nelle ghiandole, muscolatura liscia e endotelio vasale

• M4 e M5 sono meno abbondanti e sembrano avere significato funzionale più marcato nel

SNC che a livello dei tessuti periferici.

Meccanismo d'azione:

Il risultato del legame dell'atropina al recettore muscarinico consiste nell'antagonizzare o prevenire

l'attivazione recettoriale e la generazione dei secondi messaggeri ad esso associata.

L'atropina non fa distinzione tra M1, M2 e M3. É quindi un antagonismo di tipo competitivo

altamente specifico per i recettori muscarinici; solo per dosi più elevate sono bloccati anche i

recettori nicotinici.

Il blocco dei recettori muscarinici è talvolta preceduto per alcuni composti da una debole

attivazione degli stessi (agonisti parziali).

FARMACI

• Pirenzepina

Inibisce la liberazione di ioni H+ nello stomaco → usata per la cura dell'ulcera

• Telenzepina → derivato della Pirenzepina

• Propantelina e Glicopirrolato

Derivati ammonici quaternari impiegati in ambito gastrointestinale

• Scopolamina

Il metilbromuro di scopolamina è il Buscopan → usato per mal di testa e male all'addome

• Tropieamide → usata in ambito oftalmico