Sistema adrenergico

ANTAGONISTI BETA ADRENERGICI

Quando abbiamo strutture ad azione agonista (arilpropanolammine) il centro chirale è R, quando ci

spostiamo invece sulle molecole a struttura arilossipropanolamminica, ad azione antagonista il

centro chirale è S.

La differenza non consiste nella disposizione del gruppo OH rispetto all’interazione recettoriale (va

sempre nello stesso punto e sta dalla stessa parte): dipende dalle regole di priorità dei gruppi legati

a quel carbonio che porta l’OH. In realtà, abbiamo anche degli antagonisti beta che ricalcano la

struttura delle ariletanolammine: sono stati i primi ad essere scoperti ---> tolti i gruppi fondamentali

per l’azione agonista, cioè l’OH in meta, + sostituzioni bioisosteriche sugli OH in para.

Da un punto di vista strutturale, le

arilossipropanolammine assomigliano alle

arilpropanolammine: si è visto che le due

strutture possono essere sovrapposte,

quindi l’OH interagisce sempre nello stesso

modo. Molecola a sx: propanololo.

Confrontando le due strutture, la prima

cosa evidente è che l’inserzione della catena laterale nelle arilet. è sul carbonio beta del naftalene,

mentre invece nelle arilossip. è sul carbonio alfa (se fosse sul beta, avremmo composti inattivi,

perché non c’è più l’interazione ottimale con il recettore). Sono i cosiddetti beta bloccanti (selettività

beta1), utilizzati in terapia come coadiuvanti nel trattamento dell’ipertensione e antiaritmici.

Si è partiti dalla struttura della isoprenalina, con isopropile, con attività beta1 e 2. Le molecole (beta1

sel.) mantengono l’isopropile e non hanno il terbutile, che sposterebbe l’attività verso i beta 2.

Possiamo sostituire il catecolo con il resorcinolo, l’OH in meta con CH2OH. Abbiamo eliminato l’OH

in meta + sostituzioni bioisosteriche dell’OH in para. Anche in questo caso se inseriamo un metile in

catena laterale in posizione alfa rispetto all’N sposta la selettività verso beta2. Ora vediamo quello

che è stato fatto sui derivati ariletanolamminici. Isoprenalina: spostiamo l’attività da agonista ad

agonista parziale sostituendo i due OH con due Cl ---> dicloro isoprenalina, detto

dicloroisoproterenolo.

Vengono normalmente divisi i betabloccanti di prima generazione, dove all’interno c’è il sotalolo, e

beta bloccanti di seconda generazione sono appartengono atenololo e metoprololo.

Vedendo che si poteva andare a intervenire sui sostituenti per modificare l’azione agonista sono

state fatte un numero enorme di SAR su queste molecole andando a sotituire vari gruppi. Sotalolo:

tra i più utilizzati, eliminato l’OH in meta e sostituito l’OH in para con una sostituzione bioisosterica

con un gruppo metilsolfonammidico ---> mantiene sia l’attività antagonista beta 1 beta 2. Se faccio

la stessa sostituzione in meta e ripristino l’OH in para la molecola torna agonista (soterenolo) --->

per avere l’azione anatgonista non ci deve essere l’OH in meta né un suo bioisostero, né l’OH in para

ma solo un suo bioisostero.

Dalla dicloroisoprenalina (DCI, attività di agonista parziale dovuta alla densità elettronica data da

quei 2 Cl) sono stati fatti una serie di derivati per ottenere un’attività di blocco del recettore beta. Se

dobbiamo aumentare la densità elettronica in quella posizione, cosa c’è di meglio di un altro anello

aromatico, quindi si è pensato di fare dei derivati del naftalene. Antagonista puro, nessuna attività

agonista.

Pronetalolo, con attività sia beta1 che beta2. Ritirato dal commercio a causa degli effetti collaterali,

ma è servito per la sintesi del propanololo, la prima arilossipropanolammina ad azione antagonista

beta adrenergica. In pratica, si è pensato di allontanare la catena con un linker etereo, un linker che

distanziasse la catena dall’anello naftalenico. L’azienda farmaceutica che ha prodotto il propanololo,

che l’ha sintetizzato, voleva fare la sintesi a partire dal beta naftolo, ma avevano a disposizione l’alfa

naftolo. Il derivato con l’alfa naftolo, con in posizione 1 l’OH, è risultato attivo. I derivati beta invece

non erano attivi ---> in questa posizione si sovrappone bene l’OH alle catene ariletanolamminiche,

se la mettiamo da un’altra parte si perde l’interazione con il recettore.

In questa posizione per l’attività recettoriale dobbiamo avere un centro ricco di elettroni, un anello

aromatico. L’ossigeno rimane il gruppo migliore per l’interazione. Anche l’OH è importante,

distanziarlo dal centro, dalla posizione beta rispetto al gruppo amminico non va bene ed il motivo è

perché la sovrapposizione ideale con le ariletanolammine è quando l’OH è inserito in quella

posizione. Anche l’inserimento in questo caso di un metile in catena laterale non va bene perché dà

selettività maggiormente verso i beta2, ritroviamo le SAR delle ariletanolammine e l’isopropile non

lo posso sostituire con un terbutile perché mi sposta la selettività verso il beta2. Stereochimica deve

essere S invece di R per la priorità.

Timololo: collirio contro il glaucoma per diminuire la pressione endoculare, spesso in associazione

con altri farmaci. Sono state effettuate sostituzioni bioisosteriche del naftalene del propanololo con

gruppi aromatici come indolo, tiazolo, morfolina, ma non si aveva la selettività beta1 beta2. Quindi

a partire da queste modificazioni strutturali si è pensato di ripristinare l’anello delle

ariletanolammine ---> Practololo, tolto dal commercio perché dà effetti collaterali alla vista, mentre

invece i più usati insieme al sotalolo, sono il metoprololo e l’atenololo.

Mettendo contemporaneamente una catena arilossipropanolamminica e un anello benzenico

sostituito in posizione para con un bioisostero dell’OH, unendo queste due modificazioni ottengo

selettività beta1.

Nel caso del practololo è una sostituzione bioisosterica perché è una sostituzione bioisosterica. Il

gruppo metilammidico mima un OH, nell’atenololo è un’ammide invertita. Nel metoprololo c’è una

catena etilmetossilica, dove l’ossigeno mi può dare legami ad H, quindi sostituzioni che mi

mantengono l’affinità del recettore. Molecole ad azione mista: hanno azione contemporaneamente

alfa 1 antagonista e beta 1 antagonista ---> coniugano sia l’effetto antiipertensivo sia beta bloccante

(antiaritmico e antitachicardico).

Studio sugli ibridi strutturali per avere un’azione mista. Il labetalolo non è commercializzato in Italia

mentre il carvedilolo sì. Labetalolo: ha 2 streocentri, avendo 2 carboni chirali possiamo avere

esattamente 4 diastereoisomeri, quindi 2 coppie di enantiomeri. Abbiamo una porzione

fenilpropanolamminica e una porzione ingombrante invece fenilbutilamminica. La collocazione di

queste due porzioni fa sì che la molecola abbia un’azione mista che è data da 2 dei diastereoisomeri

presenti ---> diast. 1R4R è ad azione beta 1 bloccante, si vede prevalentemente dai pA2. Non è

selettivo per i beta1, va anche sui beta2, ma il suo enantiomero non ha attività (SS). Il

diastereoisomero 1R4S è un antagonista alfa1. Quindi è contemporaneamente un antiipertensivo,

antiaritmico e antitachicardico. Carvedilolo: è stato progettato con l’idea delle

fenossipropanolammine, ha il gruppo caratteristico della seconda generazione, coniugato con

un’altra funzione. Questo nuovo anello si chiama carbazolo. In questo caso l’S- (unico centro chirale)

ha un pA2 a livello cardiaco (atrio) di 9.40 quindi attivo a una kb intorno a 10^-10 e il rapporto

eudismico è altissimo, è 100 volte più attivo l’isomero S rispetto all’R. A livello dell’aorta, pA2 intorno

a 8 (qui non interessa niente che ci sia R o S). Sull’aorta perché il carvedilolo è un Ca antagonista, un

beta bloccante e ha azione alfa adrenergica, ha in sé 3 attività importanti per le patologie del sistema

cardiovascolare.

---> Ca antagonisti: antagonizzano i canali del Ca voltaggio dipendenti ---> effetto inibitorio sulla

stimolazione cardiaca e sulla stimolazione vasale ---> uso nell’angina pectoris e come antiaritmici.

Es. diidropiridine.

Il metabolismo è prevalentemente a carico di enzimi ossidativi e di enzimi dealchilanti. Ciò vuol dire

che il metabolismo passa attraverso l’eliminazione del grupo alchilico sostituito sull’atomo di N e

passa anche attraverso vari step ossidativi; il gruppo amminico può essere attaccato dalle MAO, le

MAO trasformano rpima in aldeide e poi può essere anche ulteriormetnte ossidato ad acido oppure

ridotto ad alcol. Tutti questi intermedi non sono attivi. L’OH in catena laterale rimane inalterato.

ADRENERGICI INDIRETTI

Agonisti ed antagonisti indiretti: molecole che modulano positivamente o negativamente gli effetti

adrenergici, modulano la concentrazione di NT, sintesi, deposito all’interno delle vescicole, rilascio

all’interno della fessura sinaptica, influenzano il suo riassorbimento tramite le proteine trasportatrici

e poi interferiscono nella biosisntesi e nel metabolismo (vedi AchEi, ma qui interveniamo su più

punti: gli enzimi metabolici e catabolici di queste catecolammine sono di più, inoltre anche le

proteine trasportatrici che possono essere anch’esse target). Si parla di più di catabolismo perché è

degradativo, interrompe l’azione di queste molecole.

Antagonisti alfa 1, antagonisti beta, in realtà anche agonisti alfa adrenergici (clonidina) possono

essere considerati con azione antagonista indiretta ---> attivano gli alfa2 presinaptici che modulano

negativamente il rilascio. I principali farmaci come antagonisti indiretti sono pochi, uno è l’alfa-

metildopa.

Oltre ad avere un’azione alfa 2 presinaptica, azione antiipertensiva perché blocca A e NA, agisce

anche come falso neurotrasmettitore (duplice attività: viene metabolizzata ad

alfametilnoradrenalina che non funziona come la NA e quindi funge da falso neurotrasmettitore).

Siccome la biosintesi della NA passa attraverso la dopamina, in questo sistema rientrano molecole

usate nel sistema dopaminergico. La tirosina che è l’aa precursore per la sintesi di DA e NA, deve

essere ossidrilata in posizione meta per avere l’anello catecolico (avviene grazie alla tirosina

idrossilasi). L’alfa metil tirosina ha un metile in alfa, l’OH dell’anello è in para: blocca la tirosina

idrossilasi (che trasforma la tirosina in levo dopa). L’alfa metil tirosina si trasfor