8 Gluconeogenesi, precursori, reazioni chimiche, regolazione e funzioni

TCA

zuccheri, mentre quella da glicerolo prodotto Treonina

attraverso la lipolisi nel tessuto adiposo Valina

fornisce di per sé una frazione significativa ma Succinato

Acetil-CoA

largamente insufficiente del glucosio

necessario. Fenilalanina

La produzione netta di glucosio a partire da Ossalacetato Fumarato

molecole non glicidiche attraverso la Tirosina

gluconeogenesi epatica richiede l’utilizzo delle Malato

catene carboniose di amminoacidi provenienti

soprattutto dalla degradazione delle proteine

del tessuto muscolare. Piruvato

Tra questi amminoacidi predomina Glucosio

l’alanina, per la quale è stata dimostrata

l’esistenza di un ciclo glucosio–alanina, o

ciclo dell’alanina. Grazie a questo ciclo, Alanina

l’acido piruvico proveniente dal Cisteina

metabolismo muscolare dei carboidrati Glucogenici

Glicina

sarebbe transaminato ad alanina; questa, Asparagina

Serina

una volta immessa in circolo, sarebbe Aspartato Chetogenici

captata dal fegato e transa- minata Treonina

sull’acido α-chetoglutarico con Triptofano

formazione di acido glutammico e acido

piruvico. Quindi quest’ultimo

prenderebbe la via della gluconeogenesi.

Le tappe del processo di

gluconeogenesi coincidono con

quelle della glicolisi (processo

di degradazione ossidativa del

glucosio), eccetto che per le

tappe termodinamicamente

irreversibili.

Nella gluconeogenesi queste

tappe, che devono decorrere

nella direzione opposta,

vengono sostituite da reazioni

catalizzate da enzimi distinti. Conversione del piruvato

in fosfoenolpiruvato

carbossi chinasi;

Il PEP deriva dall'ossalaceto per azione di una

SINTESI DEL FOSFOENOL PIRUVATO a partire dal Piruvato

Conversione del piruvato Piruvato

1. l'ossalacetato deriva dagli intermedi del ciclo del TCA o dal Bicarbonato

in fosfoenolpiruvato

piruvato carbossilasi:

piruvato per azione della al piruvato si

ottiene ossalacetato per carbossilazione del C3, dove il

bicarbonato presente all'interno della cellula perchè prodotto

CO + H O

dal ciclo del TCA dona il gruppo carbossilico. Questa reazione

2 2

ATP biotina

richiede: per attivare il bicarbonato e come

cofattore. Si forma l'α-chetoacido ossalacetato.

2. l'ossalacetato deve essere convertito in fosfoenol piruvato =>

deve subire decarbossilazione contemporanea a fosforilazione: Piruvato

è necessaria una molecola di GTP che inizialmente dona il P: Biotina

carbossilasi

questo si lega all'O del C carbonilico, e nello stesso tempo

promuove la rottura del leg C-C con liberazione di CO2 e

formazione di un doppio leg C=C tra il C2 e il C3.

Piruvato carbossilasi

• = enzima mitocondriale => Pir che deve

essere carbossilato deve emtrare nel mitocondrio per essere

converito in ossalacetato. Ossalacetato

PEP carbossi chinasi

• Di esistono 2 isoforme:

citoplasmatica

A. –> ossalacetato che si forma nel

mitocondrio non può uscire nel citoplsma direttamente, ma

viene prima ridotto a malato, che va nel citoplasma

attraverso il suo trasportatore; una volta nel citoplasma,

viene riconvertito in ossalacetato

mitocondriale

B. –> interviene sull'ossalacetato appena si

forma

Questo dipende dai livelli NAD/NADH citoplasmatico.

PEP carbossichinasi

(PEPKC) Fosfoenolpiruvato

efref (PEP)

Regolazione della tappa di conversione Fosfoenolpiruvato

(PEP)

del piruvato in PEP (citoplasmatico) Citoplasma

Glucagone

(durante il digiuno)

Adrenalina Fosfoenolpiruvato

(durante lo stress e l‛esercizio fisico) carbossichinasi

Cortisolo (PEP-CK citoplasmatica)

Malato deidrogenasi

(citoplasmatica) Trigliceridi

Fosfoenolpiruvato

Fosfoenolpiruvato (PEP)

carbossichinasi Piruvato

(mitocondriale) carbossilasi

(PEP-CK mitocondriale) CO (biotina)

2

GDP Acidi grassi

Alanina

aminotransferasi GTP Acidi grassi

Malato deidrogenasi

Ciclo

TCA

Mitocondrio

VIA METABOLICA DEI CORPI CHETONICI E CONVERSIONE DELL'OSSALACETATO IN ASPARTATO –> vie importanti per

chetogenesi e ciclo dell'urea, ma sono altre 2 reazioni che possono avvenire nel mitocondrio epatico.

L'ossalacetato che si forma nel mitocondrio, può formare PEP nel mitocondrio oppure nel citoplasma. Questo dipende dai

gliceraldeide 3P deidrogenasi):

livelli di NADH citoplasmatici (che servono per la reazione catalizzata dalla

• Se il Pir deriva dagli aa, l'ossalaceto che deriva dal Pir viene utilizzato per fornire PEP nel citoplasma perchè in questo

caso l'ossalacetato fuoriesce dal mitocondrio previa sua conversione in malato, e viene di nuovo convertito in

malato deidrogenasi

ossalacetato dalla citoplasmatica che produce NADH => mantenuti i livelli di NADH necessari per

la reazione neoglucogenica della gliceraldeide 3P deidrogenasi

• Quando invece deriva dal lattato, è nel citoplasma che il lattato viene convertito in Pir producendo NADH. Questo Pir

entra poi nel mitocondrio e qui è convertito in ossalacetato, che dà PEP, e questo viene poi portato nel citosol => è

lattato deidrogenasi

l'azione della che garantisce i livelli di NADH per mantenere attiva la gliceraldeide 3P deidrogenasi

nella via gluconeogenica. ⇓

• Il NADH citoplasmatico quando l'epatocita fa gluconeogenesi può essere prodotto attrraverso l'azione della lattato DH, o

dalla malato DH. La lattato DH è principalmente responsabile di portare ad adeguati livelli di NADH nel citoplasma perchè

la lattato DH agisce nel citoplasma ed ossida il lattato a Pir nel citoplasma riducendo il NAD.

• Il Pir che deriva dagli aa produce ossalacetato nel mitocondrio; se questo venisse subito convertito in PEP, non ci

sarebbe produzione di NADH; invece, convertendolo in malato, attraverso la malato DH, questo può portare ad adeguati

livelindi NADH nel citoplasma per la reazione gluconeogenetica. Aspartato:

transaminazione

L'ossalacetato può uscire dal mitocondrio anche dopo sua (che avviene nel mitocondrio) ad

aa che ha un gruppo amminico sul C carbonilico; questo, attraverso il sistema navetta, può uscire dal mitocondrio, subire

transaminazione opposta

una e ridare il ossalacetato, che può produrre PEP (grazie alla carbossi chinasi citoplasmatica).

A fuoriuscita di aspartato è importante perchè può ridare ossalacetato per la gluconeogenesi, ma è inoltre un donatore di

CICLO DELL'UREA,

gruppi ammonio per il metabolismo prettamente epatico necessario per detossificare l'organismo

dagli ioni ammonio, estremamente tossici e prodotto anche a livello dei tessuti periferici: vengono trasportati all'epatocita

che li utilizza per sintetizzare l'urea che viene eliminata. Per far funzionare il ciclo dell'urea è essenziale Aspartato => il ciclo

è molto attivo quando è mlt attivo il catabolismo degli aa => quando siamo in carenza di glu ed è attiva la gluconeogenesi.

CORPI CHETONICI

Altra via metabolica prettamente epatica è quella dei = prodotti idrosolubili che possono essere

utilizzati cm substrati E in alterativa al Glu dal muscolo (scheletrico e cardiaco), ma sopratt dal cervello quando si è

particolarmente in carenza di Glu per cercare di ridurre al minimo il consumo di Glu. La chetogenesi è attiva quando è attiva

la gluconeogenesi perchè i cortpi chetonici sono prodotti solo dall'epatocita e solo quando si è in eccesso di acetilCoA

(quando si accumula) –> qndo è molto attiva la gluconeogenesi, è molto attiva anche la β-ossidazione, con produzione di

acetilCoA, i cui elevati livelli attivano la chetogenesi: quando l'apporto di ac.grassi è elevato, l'acetilCoA si accumula e per

evitare questo accumulo si formano i corpi chetonici –> si formano dalla condensazione di 3 molecole di AcetilCoA.

=> in carenza di Glu nell'epatocita viene attivata la gluconeogenesi, la β ossidazione degli ac.grassi per l'apporto di E, ma

vengono attivate anche ciclo dell'urea (in caso di over-produzione di ossalacetato) e la via metabolica dei corpi chetonici.

È importantissimo qundi che nel fegato tutti questi metabolismi siano in equoibrio tra loro per mantenere uno stato di salute

dell'organismo anche n condizioni di estremo pericolo. In caso ad es di abuso di alcol e farmaci, che compromettono la

funzionalità epatica, si vanno ad alterare questi equilibri perchè vanno ad interferire con tutti questi metabolismi che si

occupano di mantenere l'organismo in uno stato di benessere e di salute.

Il Pir non driva solo dagli aa, ma anche dal lattato, che si

lattatoDH

forma nel citoplasma, dove incontra la che lo

ox a Pir, con riduzione del NAD a NADH => quando il

precursore è il lattato, nel citoplasma il rapporto NAD/

NADH aumenta in favore del NADH; quando invece il Pir

deriva dagli aa, non si forma NADH nel citoplasma, ma per

mantenere i livelli di NADH corretti per far avvenire il

pir carbossilasi.

processo neoglucogenetico, si sfrutta la

Pir carbossilasi è presente anche nel muscolo scheletrico

e cardiaco

• Nel rene e nel fegato è attivata per scopo

neoglucogenetico ma anche qualora, la glicemia dia

corretta, serve per formare gli intermedi del ciclo del

TCA

• Nel muscolo scheletrico e cardiaco viene invece attivata

solo quando serve andare a ricostituire gli intermedi del

ciclo del TCA e solo quando questi sono carenti => non

ha funzione di produrre Glu perchè qui la

neoglucogenesi non avviene!

La piruvato carbossilasi è presente

nel fegato e nel rene

gluconeogenesi

ricostituisce intermedi del ciclo

di Krebs

e nel muscolo scheletrico

ricostituisce intermedi del ciclo

di Krebs

Conversione del PEP e del glicerolo Glucosio 6-fosfatasi

in glucosio (nel reticolo endoplasmico )

Una volta sintetizzato fosfoenolpiruvato (prodotto nel Fosfoglucosio

mitocondrio e poi trasportato nel citoplasma o isomerasi

direttamente sintetizzato nel citoplasma), questo può

entrar a far parte della via, che da ora in poi è fatta di

reazioni che avvengono solo a livello del citoplasma. Fruttosio 1,6-

(PFK-1) bisfosfatasi 1

(FBPasi-1)

Aldolasi A

Trioso fosfato

isomerasi Importanza dei livelli

di NADH presenti nel

Gliceraldeide

Trigliceridi citoplasma per far

Glicerolo 3-fosfato avvenire la reazione

(tessuto adiposo) 3-fosfato deidrogenasi nella direzione della

deidrogenasi neoglucogenesi

Glicerolo Citoplasma

Fosfoglicerato

chinasi chinasi

Fosfoglicerato

mutasi

Enolasi

Regolazione della fruttosio 1,6-bisfosfatasi 1 (FBPasi-1)

Controllo allosterico

(Fruttosio 2,6-bisfosfato)