8 Gluconeogenesi, precursori, reazioni chimiche, regolazione e funzioni

Metabolismo del Glucosio

Gluconeogenesi

Precursori, reazioni chimiche e regolazione

Qualora non vi fosse un'ampia disponibilità di glicogeno e non vi sia neanche Glu da depositare, il Glu può essere

sintetizzato ex novo attraverso la neoglucogenesi, senza utilizzare altri zuccheri ma utilizzando lo scheletro carbonioso di

altre molecole.

La conc di Glu deve essere mantenuta a livelli adeguati per tutti quei tessuti che hanno un metabolismo prettamente Glu-

dipendente.

Nello stato di digiuno tra un pasto e l'altro, quando il Glu alimentare è stato consumato, il Glu che si trova in circolo deriva

prevalentemente dal processo di glicogenolisi: il glicogeno depositato nell'epatocita, atteaverso questo processo viene

demolito per essere utilizzato dai tessuti periferici. lattato, aa

In piccola parte questo glu può provenire anche dalla gluconeogenesi: attraverso l'utilizzo di (metabolismo

glicerolo

proteico) e (proveniente dagli ac.grassi dei lipidi periferici). In caso di digiuno prolungato, quando tutto il

glicogeno è stato demolito, il glu deriva solo dalla neoglucogenesi. Precursori

Gluconeogenesi

Carboidrati

Metabolismo gluconeogenici

della dieta

del Glucosio Digestione, Alcuni aminoacidi

assorbimento,

Amido trasporto Lattato

Saccarosio Glicerolo

GLUCOSIO

Lattosio Propionato

Acido Fruttosio

glucuronico Glucosio

Fruttosio Glicogeno

UDP-Glucosio

UDP-Glucosio sintesi

Lattosio Shunt dei pentoso

fosfati

Glicolisi

Glicoproteine

Glicolipidi anaero aero

Glicosammiglicani biosi NADPH

biosi NADH Sintesi di acidi grassi Trigliceridi

e trigliceridi

Sintesi di colesterolo

Colesterolo

Sintesi di alcuni

aminoacidi

Fonti di glucosio ematico a seconda dello stato nutrizionale

Glucosio

Piruvato Glicogeno

Ciclo TCA RBC = eritrociti

Glicogenolisi

Gluconeogenesi

Gluconeogenesi Metabolismo del glucosio Precursori

Gluconeogenesi

Carboidrati gluconeogenici

della dieta Alcuni aminoacidi

Digestione,

assorbimento,

Amido Lattato

trasporto

Saccarosio Glicerolo

GLUCOSIO

Lattosio Propionato

Fruttosio

Glucosio Glicolisi Per “gluconeogenesi” s‛intende

il processo anabolico di biosintesi

del glucosio a partire da precursori

NADH (piruvato, lattato, glicerolo)

di derivazione “non glucidica”.

non

La GLUCONEOGENESI è la GLICOLISI percorsa a ritroso!

Le proteine cellulari subiscono un continuo ricambio; esiste un equilibrio tra gli amminoacidi forniti dalla digestione

delle proteine alimentari e dalla degradazione delle proteine cellulari, gli

amminoacidi utilizzati per la biosintesi proteica e quelli che sono degradati

previa trasformazione in intermedi di altre vie metaboliche o in glucosio. In

quest’ultimo caso la via metabolica coinvolta è detta gluconeogenesi, attiva

nel fegato con la funzione di produrre glucosio quando questo scarseggia, in

particolare in corso di digiuno prolungato. Infatti in queste condizioni la

glicemia tende a diminuire determinando problemi di approvvigionamento in

quei tessuti (o cellule) che non possono prescindere dal glucosio come fonte E

(per esempio, cervello e globuli rossi).

La gluconeogenesi epatica sintetizza glucosio prima di tutto a partire dal

lattato; questo viene prodotto principalmente da cellule muscolari e globuli

rossi per riduzione del piruvato della glicolisi e quindi immesso in circolo.

di Cori)

Ne risulta un ciclo (ciclo tra il glucosio consumato nella glicolisi

muscolare ed eritrocitaria e quello prodotto attraverso la gluconeogenesi

epatica, due processi collegati attraverso il lattato prodotto nella prima e

consumato nella seconda (figura).

Oltre che come fonte di glucosio, la gluconeogenesi ha grande importanza

perché alcuni suoi intermedi fanno parte anche di altre vie e, come detto, il suo

substrato di partenza, l’acido piruvico, è il prodotto ultimo della glicolisi. La

gluconeogenesi è perciò un importante anello di congiunzione tra vie

metaboliche diverse permettendo l’interconversione dei loro intermedi.

Le principali sostanze che possono essere utilizzate dalle cellule epatiche per produrre glucosio sono amminoacidi,

lattato e piruvato, ma non acidi grassi. Stante l’impossibilità di trasformare in glucosio gli acidi grassi, gran parte

degli amminoacidi contenuti nelle proteine possono essere trasformati in glucosio, previa conversione in piruvato,

ossalacetato o altri intermedi della gluconeogenesi.

piruvato glucosio,

La gluconeogenesi ha dunque inizio dal e si conclude con la formazione di ma la glicolisi non è

percorsa a ritroso: infatti solo alcune delle reazioni glicolitiche sono reversibili e vengono catalizzate dallo stesso

enzima implicato nella gluconeogenesi.

Nella prima tappa della gluconeogenesi il piruvato è trasferito all’interno del mitocondrio dove viene carbossilato

biotina- ATP-dipendente,

(addizione di CO2) dalla piruvato carbossilasi, un enzima e trasformandosi in ossalacetato.

Questa reazione è molto importante perché l’ossalacetato così prodotto, oltre a prendere parte alla gluconeogenesi

ciclo dell’acido citrico.

nel citosol, entra anche nella via ossidativa terminale mitocondriale nota come Per

proseguire nella gluconeogenesi, l’ossalacetato, che non può attraversare la membrana mitocondriale, deve essere

convertito in malato in una reazione catalizzata dalla malato deidrogenasi mitocondriale. Il malato esce dal

mitocondrio e passa nel citoplasma, dove viene riconvertito in ossalacetato dalla malato deidrogenasi citosolica. A

questo punto l’ossalacetato è trasformato in fosfoenolpiruvato dalla fosfoenolpiruvato carbossichinasi, con

consumo di una molecola di GTP (analogo dell’ATP).

Successivamente la gluconeogenesi ripercorre a ritroso le tappe della glicolisi, catalizzate dai medesimi enzimi fino

alla formazione di fruttosio 1,6-bisfosfato. L’enzima fruttosio 1,6-bisfosfatasi (diverso dalla fosfofruttocinasi della

glicolisi) idrolizza il legame di estere fosforico in posizione 1 di fruttosio 1,6-bisfosfato producendo fruttosio

6Pfosfato

Il fruttosio 6-fosfato è isomerizzato a G6P (tappa 2 della glicolisi); infine, questo è idrolizzato a glucosio dalla

glucosio 6-fosfatasi, un enzima presente soltanto negli epatociti (e, in modo poco rilevante, nel rene) che pertanto

sono le uniche cellule che possono distribuire glucosio al resto dell’organismo.

Infatti il glucosio così prodotto viene immesso in circolo, determinando un aumento della glicemia.

Da un punto di vista energetico, la sintesi di una molecola di glucosio a partire da due molecole di piruvato costa

complessivamente quattro molecole di ATP e due di GTP. Considerando che la trasformazione di una mole di

glucosio in due moli di piruvato nella glicolisi ha una resa netta di due moli di ATP, ne risulta che glicolisi e

gluconeogenesi non devono decorrere contemporaneamente perché ne risulterebbe un ciclo futile che

sprecherebbe E metabolica. Per questo e altri motivi glicolisi e gluconeogenesi sono attentamente regolate sia in

funzione delle esigenze metaboliche dell’organismo sia per evitare che siano attive contemporaneamente.

La gluconeogenesi non è la

via metabolica esattamente G‛°

inversa alla glicolisi -16,7 kJ/mole

porta alla sintesi del Glu.

Questa via Molte reazioni

della glicolisi sono reversibili; queste sono comuni Fosfoglucosio Fosfoglucosio

+1,7 kJ/mole

isomerasi isomerasi

alla via metabolica di gluconeogenesi; a livello delle

Entrambe i processi sono

3 tappe irreversibili invece le 2 vie divergono –>

irreversibili e avvengono nel

devono intervenire enzimi completamente diversi:

1. Tappa che prevede la reazione da fosfoenol-

citoplasma degli epatociti

piruvato a piruvato è sostituita da 2 enzimi -14,2 kJ/mole

2. Fruttosio bifosfatasi (FBPasi1) Aldolasi A

3. Glucosio 6P fosfatasi che defosforila il G6P a Glu Aldolasi A

+23,8 kJ/mole

Trioso fosfato Trioso fosfato

+7,5 kJ/mole

reversibili

Tutte le altre reazioni sono invece isomerasi isomerasi

Gliceraldeide

e prevedono l'intervento degli stessi enzimi. Glicerolo 3-fosfato Gliceraldeide 3-fosfato

3-fosfato +6,3 kJ/mole deidrogenasi deidrogenasi

La gluconeogenesi avviene solo deidrogenasi

(principalmente) nell'epatocita – solo in caso

di digiuno estrememente prolungato può Fosfoglicerato chinasi

Fosfoglicerato

avvenire anche nel rene – perchè solo Glicerolo

chinasi -18,5 kJ/mole

l'epatocita possiede tutti questi enzimi. chinasi

Entrambe le vie metaboliche sono nel Glicerolo Fosfoglicerato

irreversibili nel

complesso e avvengono Fosfoglicerato mutasi

mutasi +4,4 kJ/mole

citoplasma degli epatociti: nella glicolisi le

3 tappe irreversibili hanno un ΔG negativo,

ma anche la reazione catalizzata dalla Enolasi

Enolasi +7,5 kJ/mole

fosfoglicerato chinasi, enzima comune alle

2 vie, ha ΔG negativo => la direzione della

reazione dipende dalla disponibilità dei livelli

di ATP. Lattato

-31,4 kJ/mole Alcuni

aminoacidi

Propionato

Precursori gluconeogenici e loro vie d‛ingresso nella gluconeogenesi

Fosfoglucosio

isomerasi lattato,

• 1° precursore = ossidato a piruvato attraverso

lattato deidrogenasi

la => entra nella via

neoglucogenetica

glicerolo,

• 2° precursore = che deriva dalla

Demolizione demolizione dei TG proveneienti dal t.adiposo. Il

dei trigliceridi glicerolo arriva all'epatocita; gli ac.grassi invece, non

(tessuto adiposo) possono essere utilizzati per produrre Glu, ma

Aldolasi A possono essere utilizzati solo per produrre E. Solo a

livello epatico il glicerolo può essere fosforilato dalla

Trioso fosfato glicerolo-3-chinasi => può essere ossidato a

isomerasi

Glicerolo 3-fosfato diidrossiaceton fosfato, intermedio glicolitico

deidrogenasi

2 propionato,

• 3° precursore = che è un prodotto

Glicerolo terminale della demolizione (β ossidazione) degli

chinasi ac.grassi a catena dispari, oppure da alcuni aa.

Questo può essere convertito in SuccinilCoA,

intermedio del ciclo di krebs, che può essere utilizzato

per sintetizzare ossalacetato, che entra nella glicolisi.

Succinil-CoA acidi grassi a catena

Propionato idrocarburica con n°

3 1

dispari di atomi di C

Ossidazione di acidi grassi a

catena idrocarburica con n°

dispari di atomi di C, ma anche

dalla degradazione di alcuni

aminoacidi (Val, Ile, Thr e Met).

Una quota di p