5 Shunt dei pentosi fosfato reazioni chimiche regolazione e funzioni

GLUCOSIO

Lattosio non ha funzione energetica;

Fruttosio l‛ATP non entra mai in gioco.

Glucosio citoplasmatico,

È un processo interamente che

avviene sia in condizioni di aerobiosi che anaerobiosi

(=> non necessita mitocondri ed è molto attivo nei GR).

Si divide in 2 fasi

Ossidativa

1.

Shunt dei pentoso Non ossidativa

2.

fosfati

Glicolisi

anaerobiosi NADPH

aerobiosi NADH Sintesi di acidi grassi Trigliceridi

e trigliceridi

Sintesi di colesterolo

Colesterolo

Via (o shunt) dei pentosi fosfato - sintesi di acidi grassi

- processo citoplasmatico - sintesi di colesterolo

- riduzione di GSH

- avviene in condizioni sia di - sintesi di

neurotrasmettitori

aerobiosi sia di anaerobiosi - sintesi di NO

- si divide in due fasi: - ……………

- fase ossidativa

- fase non ossidativa (o di

interconversione degli

zuccheri)

- è accoppiata alla

formazione di 2 NADPH e

un pentoso 5-fosfato

Ribosio Ribulosio,

o che possono

essere interconvertiti uno nell'altro.

E‛ particolarmente attiva nel

- fegato

- tessuto adiposo

- ghiandole mammarie

- ghiandole surrenali

- gonadi

- eritrociti In questi tessuti è infatti molto attiva e richiesta la sintesi di ac.grassi e/o colesterolo

Il NAPH serve anche oer mantenere il glutatione allo stato red => in queste cellule (ma anche in tutti gli altri tipi

- cristallino cellulari, non solo qui!) è particolarmente importante combattere lo stress ossidativo => lo shunt è molto attivo.

- cornea In cellule che si squamano mlt velocemente (epiteli) è molto attiva la fase ox, e i pentosi satanno itilizzati ler la

formazione di nucleotidi, necessari per la sintesi di ac.nucleici (sintesi proteine).

Fase ossidativa della via dei pentoso fosfati

Glucosio

esochinasi 6-fosfato

(glucoshinasi 6-Fosfogluconato

nel fegato) 1.

Glucosio Ossidazione del

1 3.

glucosio-6-fosfato Decarbossilazione

Glucosio 6-fosfato ossidativa dell‛acido

deidrogenasi 6-fosfogluconico

3

6-Fosfogluconato

deidrogenasi

6-Fosfoglucono-

2. δ-lattone

Formazione dell‛acido

6-fosfogluconico 2 D-Ribulosio-5-

Gluconolattonasi fosfato

Fosfopentoso isomerasi D-Ribosio-

6-Fosfogluconato 5-fosfato

Molte cellule hanno la possibilità di utilizzare il glucosio attraverso vie alternative alla glicolisi. La più importante tra queste è

la via del pentoso fosfato, le cui reazioni si svolgono nella parte solubile del citoplasma cellulare soprattutto in tessuti come

fegato, cervello, ghiandola surrenale e ghiandola mammaria in allattamento.

Attraverso questa via si realizza l’ossidazione completa a CO2 di uno degli atomi di carbonio del glucosio 6-fosfato con

formazione di due molecole di NADPH + H+ e una molecola di uno zucchero a cinque atomi di carbonio.

L’importanza di questa via è da ricercarsi:

NADPH+H+

A. nella produzione di in organi o tessuti come il fegato, il tessuto adiposo, la ghiandola mammaria in attività

e quella surrenale, dove sono attive le vie anaboliche in cui tale coenzima ridotto è richiesto, per esempio la biosintesi

degli acidi grassi e del colesterolo;

zuccheri

B. nella produzione di a cinque atomi di carbonio (pentosi) necessari per la biosintesi di nucleosidi e nucleotidi.

La via del pentoso fosfato può essere suddivisa in due fasi:

OSSIDATIVA

1. la prima fase, ed essenzialmente irreversibile, comprende le prime tre reazioni che trasformano il glucosio 6-

fosfato (G6P) in ribulosio 5-fosfato con liberazione di una molecola di CO2 e produzione di due molecole di NADPH + H+.

INTERCONVERSIONI»,

2. La seconda fase, detta «delle comprende una serie di reazioni reversibili e procede attraverso

l’isomerizzazione di una parte del ribulosio 5-fosfato in ribosio 5-fosfato (utilizzabile per la sintesi di nucleosidi e

l’epimerizzazione

nucleotidi) e del rimanente in xilulosio 5-fosfato. La successiva reazione di due molecole di xilulosio 5-

fosfato e una di ribosio 5-fosfato attraverso il trasporto di frammenti a due e a tre atomi di carbonio da una molecola

all’altra porta alla formazione dei prodotti finali della via: due molecole di fruttosio 6-fosfato (F6P) e una di gliceraldeide 3-

fosfato (GAP), che possono essere utilizzate nella via glicolitica. Questa seconda fase riveste importanza anche come via

attraverso cui i pentosi alimentari vengono trasformati in glucosio e attraverso questo utilizzati nelle varie vie metaboliche.

È come se, attraverso questa via, ogni sei molecole di glucosio, una venisse completamente ossidata ed eliminata sotto

forma di CO2; per questa ragione la via viene indicata anche come via dell’ossidazione diretta del glucosio.

Nei globuli rossi la via del pentoso fosfato è l’unica fonte del NADPH + necessario per mantenere in forma ridotta lo ione

ferroso dell’emoglobina che, a causa della presenza dell’ossigeno, tende a ossidarsi spontaneamente a Fe3+, trasformando

l’emoglobina in metemoglobina, inattiva in quanto incapace di legare l’ossigeno. La presenza del NADPH + impedisce anche

l’ossidazione dei doppi legami presenti nei lipidi insaturi della membrana cellulare, che causerebbe una maggiore

suscettibilità di questa alla lisi (stress ossidativo). favismo,

Il deficit congenito di glucosio 6-fosfato deidrogenasi (G6PDH), noto anche come causato da un’alterazione

genetica legata al sesso, determina una sofferenza degli eritrociti che rende queste cellule molto più suscettibili alla lisi in

presenza di particolari farmaci (per esempio la primachina, un antimalarico) o di certi alimenti, come le fave.

FASE OSSIDATIVA glucosio-6P-deidrogenasi NADPH:

1. Il glu-6-P viene ox ad ad opera della => produzione di il G6P si ox formando

lattone

un (estere interno) e il NADP+ si red.

lattonasi 6fosfo-gluconato, irreversibile,

2. Il lattone ad opera della viene trasformato a dare reazione

unidirezionale. La vel con cui procede questa rezione rende anche la precedente irreversibile!

reazione irreversibile,

3. Decarbossilazione ossidativa = accompagnata alla formazione dell'altra molecola di

ribulosio-5-P.

NADPH. si forma il primo zucchero pentoso =

FASE NON OSSIDATIVA

Il ribulosio-5-P può: ribosio-5-P;

isomerizzato =>

A. essere trasformato e convertito nel suo ISOMERO

xilulosio-5-P.

epimerizzato

B. essere => trasformato nel suo EPIMERO

NB: Sono REAZIONI ALL'EQUILIBRIO, che dipendono in base alla richiesta metabolica della cellula.

configurazione D.

Tutti questi pentosi sono in reversibili transchetolasi / transaldolasi

Le reazioni di interconversione sono tutte e catalizzate da enzimi =

Transchetolasi pirofosfato).

• richiedono un coenzima di origine vitaminica (=tiamina

Transaldolasi

• non richiedono la tiamina pirofosfato come coenzima!

NB: questa via consente anche il riciclo dei pentosi eventualmente presenti nella dieta: vengono assorbiti, vanno al

circolo portale e quindi arrivano al fegato e possono entrare nella via di interconversione ed essere convertiti in

esoso o in gliceraldeide 3P per consertire la loro utilizzazione nella via glicolitica / intraprendere i destini metabolici

del Glu all'interno dell'epatocita.

Fase non ossidativa della via dei pentoso fosfati

Se questi zuccheri non servono per la sintesi dei nucleotidi, possono essere

ritrasformati ed essere immessi nella via glicolitica per essere ulteriormente

ossidati e produrre ATP con la glicolisi.

3 Ribulosio 5-fosfato

Ribosio 5-fosfato Xilulosio 5-fosfato

Xilulosio 5-fosfato Ribosio 5-fosfato

isomerasi Transchetolasi

(TPP) Sedoeptulosio 7-fosfato

Gliceraldeide 3-fosfato

Transaldolasi Transchetolasi

Eritrosio 4-fosfato

Ribulosio 5-fosfato (TPP)

epimerasi Gliceraldeide 3-fosfato

Fruttosio 6-fosfato Fruttosio 6-fosfato

Xilulosio 5-fosfato

Prima reazione catalizzata dalla transchetolasi

La prima reaz prevede il trasferimento di 2C dal pentoso xilulosio al ribosio => pentoso diventa trioso e ribosio diventa a 7C

transchetolasi

transchetolasi

Xilulosio Ribosio Gliceraldeide Sedoeptulosio

5-fosfato 5-fosfato 3-fosfato 7-fosfato

Trasferimento dell'unità bicarboniosa dello xilulosio sul carbonio aldeidico del ribosio => il chetoso donatore diventa aldoso con 2C in

meno e viceversa l'aldoso accettore diventa chetoso con 2C in più.

La transchetolasi trasferisce i 2C sul C aldeidico del ribosio, che si trasforma nel corrispondente cheto-zucchero con 2 C in più.

NB: il P rimane smpr legato al C terminale!

Reazione catalizzata dalla transaldolasi

Questo enzima trasferisce 2C dallo zucchero a 7C a quello a 3C => gliceraldeide diventa fruttosio e lo zucchero a 7C

ottenuto nella reaz precedente diventa eritrosio X

transaldolasi

Cessione di unità carboniose da un chetoso donatore ad un aldoso accettore. Vengono però trasferiti 3C,

comprensivi di un gruppo cheto, che vengono trasferiti sul gruppo aldeidico dello zucchero accettore, che

quindi diventa chetoso.

La transaldolazione dello shunt prevede la formazione

di eritrosio e fruttosio a partire rispettivsmente da

sedoeptulosio e gliceraldeide. transaldolasi

Sedoeptulosio Gliceraldeide 3- Eritrosio Fruttosio

7-fosfato fosfato 4-fosfato 6-fosfato

Seconda reazione catalizzata dalla transchetolasi

Coinvolge l'eritrosio formatosi nella reazione precedente, che reagisce con lo xilulosio: lo xilulosio

cede 2C all'eritrosio, diventando trioso (gliceraldeide 3P), mentre l'eritrosio diventa fruttosio.

transchetolasi

Xilulosio Eritrosio Gliceraldeide Fruttosio

5-fosfato 4-fosfato 3-fosfato 6-fosfato

• Il gruppo transferito viene temporaneamente legato al C centrale (=

tiamina pirofosfato

centro attivo) del coenzima => si forma un intermedio a. transchetolasi

stabilizzato per risonanza.

• Nelle transaldolazioni, in cui il gruppo trasferito è a 3C, l'intermedio che

si forma è una base di Shiff protonata, che è gia stabile di per sè per

Anello

risonanza tiazolico

=> non richiede Contiene un anello tiazolico in cui l'atomo di C,

un coenzima. centro attivo, nelle reazioni di transchetolazione

Centro attivo stabilizzazione

Centro lega temporaneamente il gruppo bicarbonioso che per risonanza

defe essere trasferito da una molecola all'altra =>

attivo formazione di un intermedio stabile per risonanza. TPP

b. transaldolasi

Tiamina pirofosfato stabilizzazione

(TPP) per risonanza

Base di Schiff

protonata

Regolazione della via dei pentoso fosfati insulina

Fase Fase

non ossidativa ossidativa glicolisi

Glucosio 6-fosfato

Glucosio

6-fosfato

insulina deidrogenasi

transchetolasi 6-Fosfogluconato

transaldolasi

6-Fosfogluconato

deidrogenasi

Ribulosi