4 - Metabolismo lipidico epatico

REGOLAZIONE DELLA SINTESI ENDOGENA DI COLESTEROLO

La sintesi endogena del colesterolo è un processo altamente regolato in funzione:

dello stato energetico;

• della dieta.

•

L’enzima chiave della regolazione di tale processo è rappresentato dall’HMGCoA reduttasi. Tale

enzima presenta i seguenti tipi di regolazione:

1. È inibita dal prodotto (mevalonato);

2. È inibita dal colesterolo

3. È regolata mediante modifiche dello stato di fosforilazione: defosforilata è attiva/ fosforilata è

inattiva.

4. Regolazione ormonale da parte di insulina e glucagone.

5. Regolazione dell’espressione genica dipendente dagli steroli.

1. I soggetti affetti da ipercolesterolemia vengono spesso curati con le STATINE, molecole con una

struttura molto simile a quella del Mevalonato che agiscono riducendo la biosintesi endogena di

colesterolo mediante l’inibizione dell’HMGCoA reduttassi. L’azione delle statine porta ad una

riduzione dei livelli di LDL in circolo. Perché si riducono i livelli di LDL circolanti? Se diminuisce

la produzione endogena di colesterolo le cellule lo devono prendere dalle LDL circolanti; una

riduzione dei livelli di colesterolo all’interno dell’epatocita si traduce in un aumenta dei Rc per le

LDL sulla membrana delle cellule. La diminuzione della sintesi endogena di colesterolo comporta

quindi un maggior uptake dalle LDL circolanti. Ciò previene l’accumulo di LDL in circolo,

fenomeno che può portare ad alla formazione di ateromi.

2. Il colesterolo attiva l’esterificazione del colesterolo stesso ma va al contempo ad inibire l’enzima

chiave della sua sintesi, l’HMGCoA-reduttasi, promuovendone l’ubiquitinazione quindi la

degradazione proteolitica. Quindi l’assunzione di colesterolo con la dieta può inibire la sintesi

endogena qualora il colesterolo raggiunga deterinati livelli.

3 e 4. L’HMGCoA-reduttasi è regolata anche da insulina e glucagone. In condizioni iperglicemiche,

l’insulina promuove la sintesi di colesterolo defosforilando l’enzima mediante le fosfoproteine-

fosfatasi. Un livello più alto di glucagone (condizioni ipoglicemiche) fa invece partire il signaling

del cAMP che porta all’attivazione della PKA quindi alla fosforilazione ed inattivazione

dell’HMGCoA-reduttasi. Il segnale di fosforilazione non è dato solo dalla presenza di glucagone

quanto dal rapporto ATP/AMP sbilanciato a favore dell’AMP. La capacità della PKA aumenta

all’aumentare della concentrazione di AMP, pertanto un segnale di squilibrio energetico induce una

riduzione della sintesi del colesterolo mediante fosforilazione dell’HMGCoA-reduttasi. 13

5. L’HMGCoA reduttasi è soggetta anche a regolazione del livello di trascrizione genica dipendente

dalla concentrazione intracellulare di colesterolo. Il colesterolo quindi, oltre a promuoverne la

degradazione, agisce anche regolandone la sintesi. In questa regolazione genica un ruolo chiave è

ricoperto dal fattore di trascrizione SREBP (proteina che si lega all’elemento di risposta agli steroli)

che normalmente si trova nel RE legato ad altre proteine. Quando la concentrazione intracellulare di

colesterolo diminuisce, SREBP migra nel Golgi dove viene separata dalle altre proteine per andare

nel citosol ed attraversare la membrana nucleare. Nel nucleo SREBP si lega agli elementi di risposta

agli steroli (SRE) per attivare la trascrizione dei geni a valle tra i quali il gene che codifica per

l’HMGCoA-reduttasi (enzima chiave della biosintesi del colesterolo) ed i geni che codificano per i

Rc delle LDL. In questo modo la cellula risponde al suo fabisogno aumentando la sintesi endogena

di colesterolo ed aumentando l’uptake. Al contrario, qualora la concentrazione intracellulare di

colesterolo sia elevata, questo impedisce il distacco di SREBP dalle proteine associate, silenziando

l’espressione del gene per l’HMGCoA-reduttasi quindi inibendo la sintesi del colesterolo.

In sintesi dobbiamo sapere:

- che il fegato è la sede principale di sintesi del colesterolo;

- conoscere tappe della sua sintesi (almeno le prime);

- come viene regolata l’attività dell’HMGCoA-reduttasi;

- come dipende la sintesi dall’alimentazione. 14

METABOLISMO DEGLI ACIDI BILIARI

Il colesterolo può essere eliminato mediante secrezione all’interno delle VLDL o con la bile

sottoforma di colesterolo libero o convertito in acidi e sali biliari.

Le bile è una soluzione contenente: H2O, ioni, sali ed acidi biliari, colesterolo libero e bilirubina.

Viene sintetizzata nel fegato ed attraverso i canalicoli biliari raggiunge la cistifellea dalla quale

viene riversata nell’intestino

I sali biliari derivano dagli acidi biliari che a loro volta sono derivati del colesterolo; sono agenti

emulsionanti e facilitano la digestione enzimatica e l’assorbimento dei grassi introdotti con la dieta.

COLESTEROLO → ACIDI BILIARI → SALI BILIARI

Gli acidi biliari sono due:

Acido colico (OH in C7 e C12)

• Acido chenodeossicolico (OH in C7).

•

Derivano entrambi dal colesterolo mediante rimozione di 3C della sua coda idrofobica con

introduzione di un gruppo carbossilico (da cui il carattere acido) e riduzione del doppio legame

nell’anello B. A queste modifiche segue l’idrossilazione sul C7 per dare l’acido chenodeossicolico e

su C7 e C12 per dare l’acido colico. L’idrossilazione sul C7 è operata da una idrossilasi presente

solo a livello epatico.

Gli acidi biliari sono molecole anfipatiche poiché presentano i gruppi metilici idrofobici ed i gruppi

ossidrilici idrofilici.

Acido colico e chenodeossicolico sono definiti anche acidi biliari primari, gli acidi biliari

secondari si ottengono invece dal circolo entero-epatico.

Gli acidi biliari possono essere immessi nella bile come tali o coniugati ad aas, mediante legame

peptidico, a formare:

Acido colico + Glicina → Acido glicocolico + K → Glicolato di potassio

+

• Acido chenodeossicolico + Taurina → Acido Tauro-chenodeossicolico

•

L’acido glicocolico e tauro-chenodeossicolico sono fortemente negativi e reagiscono con cationi K +

ed Na per formare i rispettivi sali biliari sali biliari. I sali biliari hanno un carattere più anfipatico

+

rispetto agli acidi biliari. 15

Attraverso la cistifellea i sali biliari vengono riversati nel duodeno. I batteri intestinali rimuovono

gli aas coniugati riconvertendo i sali in acidi biliari definiti secondari. Questi acidi biliari secondari

vengono riassorbiti dall’intestino ed attraverso la vena porta raggiungono il fegato. Questo riciclo di

acidi biliari è definito circolo entero-epatico ed è tale che solo il 5% degli acidi bilari viene

eliminato con le feci.

Strategia terapeutica: esistono delle resine cariche positivamente capaci di legare i sali biliari

diminuendone l’assorbimento intestinale quindi favorendone l’eliminazione con le feci. Una

maggiore perdita di sali biliari con le feci comporta un maggior utilizzo del colesterolo epatico per

sintetizzare nuovi acidi biliari quindi un minor contenuto di colesterolo nelle VLDL con

conseguente riduzione dell’LDL.

La Taurina è un’ammina che presenta un gruppo amminico ed un gruppo

sulfonico (O=S=O).

È un aminoacido non proteico presente nel nostro corpo a livello cerebrale e

muscolare e che il nostro organismo riesce a sintetizzare a partire da Cisteina

e Metionina. È presente negli alimenti di origine animale ma non in quelli di

origine vegetale. Ha le seguenti funzioni:

È coinvolta nella formazione dei sali biliari.

• È un osmolita (richiama acqua) - la capacità di richiamare acqua è sfruttata in particolare a livello

• cerebrale: il cervello può aumentare la produzione di taurina in condizioni di perdita di liquidi (es:

diabete non trattato) per assicurarsi l’idratazione; questo può rappresentare un problema nel

momento in cui si va a reidratare il soggetto, se infatti la reidratazione non è eseguita in maniera

graduale si possono formare edemi cerebrali.

Ruolo nella dieta chetogenica come trattamento dell’epilessia - la taurina infatti riduce l’attività

• dell’enzima responsabile della degradazione del GABA (neurotrasmettitore inibitorio).

Nella Redbull la taurina serve per mantenere la lucidità mentale (è la caffeina che mantiene

• svegli).

Potrebbe avere un ruolo neuroprotettivo nelle malattie neurodegenerative (Alzheimer,

• Huntington, Parkinson ecc.)

Potrebbe avere un ruolo cardioprotettivo mediando effetti anti ossidanti e riducendo la P.A.

• Potrebbe migliorare la performance sportiva facilitando l’uptake di glucosio ed aas nel

• muscolo, con un effetto insulino-simile, e richiamando acqua nel muscolo.Tuttavia ad oggi, solo

la somministrazione di β-alanina (alanina -R=-CH3) si è dimostrata in grado di migliorare la

performance sportiva.

La β-alanina differisce dall’⍺-alanina per il legame del gruppo amminico al Cβ (che è quello del

gruppo -R) anzichè al C⍺.

In che modo la β-alanina migliorerebbe la performance sportiva?

La β-alanina reagisce con l’istidina a formare la Carnosina. La Carnosina è molto presente nelle

fibre muscolare bianche nelle quali ha funzione di buffer (tampone), il miglioramento della

performance sarebbe quindi correlato ad una diminuzione di ioni H .

+ 16

ELIMINAZIONE DEL COLESTEROLO CON LE LIPOPROTEINE

Le LIPOPROTEINE sono costituite da una componente lipidica e da una componente proteica.

La componente lipidica si dispone in modo da presentare all’esterno le teste idrofiliche dei

• fosfolipidi ed il colesterolo libero, all’interno i TAG e gli esteri del colesterolo.

La componente proteica è costituita dalle Apolipoproteine che presentano anch’esse aas polari

• rivolti verso l’esterno ed aas apolari verso l’interno.

Le lipoproteine hanno il ruolo di trasportare TAG e colesterolo attraverso organi e tessuti. Il

passaggio ai tessuti avviene per transcitosi o attraverso le giunzioni cellulari.

Gli acidi grassi liberi, che dal tessuto adiposo devono raggiungere il fegato, non sono trasportati

all’interno delle lipoproteine ma legati all’albumina (NEFA - acidi grassi non esterificati legati

all’albumina).

Le lipoproteine rappresentano un sistema dinamico in quanto, l’assenza di legami covalenti

consente lo scambio dei costituenti lipidici e proteici delle lipoproteine tra di loro e con le

membrane cellulari. In questo modo le lipoproteine sono in grado di variare dimensioni, forma,

densità e conformazione. La densità è correlata al rapporto del contenuto in grassi rispetto al

contenuto in proteine: più grassi saranno pres