Farmaci dell'apparato respiratorio, Farmacologia

BRADICHININA

Gli effetti della bradichinina sono mediati dall’attivazione dei recettori B1 e B2 . L’attivazione diretta

di B2 comporta broncocostrizione. I pazienti asmatici dimostrano un iperattività delle vie aeree alla

sollecitazione da bradichinina ed essa è strettamente correlata all’infiltrazione di eosinofili presente

nelle vie aeree. L’infiltrazione in pazienti asmatici di bradichinina è in grado di mimare quasi

perfettamente l’attacco asmatico, ma il ruolo della bradichinina nel plasma umano non è ancora del

tutto chiaro.

TACHICHININE

Sono potenti broncocostrittori e il loro effetto è mediato dai recettori NK2. Il recettore NK1 invece è

responsabile della secrezione di muco, aumento della permeabilità vascolare, formazione di

edema e nella stimolazione della proliferazione di cellule tra cui fibroblasti, cellule muscolari lisce e

cellule endolteliali.

- CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE

INTERLEUCHINA (IL-1ß)

Livelli elevati di interleuchina sono stati riscontrati in lavaggi bronchiali di pazienti asmatici nonchè

un aumento di mRNA in macrofagi isolati da lavaggi broncoalveolari. I corticosteroidi causano

un’inibizione selettiva dei IL-1ß senza però interferire con la produzione di IL-1.

TUMOR NECROSIS FACTOR (TNFa)

Si è riscontrato un aumento del mRNA per il TNFa in pazienti asmatici.

INTERLEUCHINA 6 e 11(IL-6 e IL-11)

Aumentati livelli di IL-6 si sono riscontrati in bambini affetti da rinovirus.

IL-11 è presente nei lavaggi broncoalveolari durante le infezioni virali nell’uomo e induce iperattività

bronchiale non specifica nel topo.

- CITOCHINE ANTI-INFIAMMATORIE

INTERLEUCHINA 10 (IL-10)

La somministrazione di IL-10 in volontari sani hanno provocato una riduzione dei livelli di CD2+,

CD3+, CD4+ e CD8+ accoppiato ad una riduzione del della proliferazione di cellule T e

diminuzione della produzione di TNFa.

ANTAGONISTA ENDOGENO IL-1 (IL-1ra)

IL-1ra è stato identificato ed isolato da supernatante di colture di monociti e macrofagi alveolari. In

pazienti asmatici si è riscontrata una diminuzione di produzione di IL-1ra.

INTERLEUCHINA 12 (IL-12)

La sintesi di IL-12 e la formazione di INFy sono ridotte in pazienti affetti da asma. I livelli di IL12

vengono invece aumentati da un trattamento con corticosteroidi in pazienti sensibili a tale

trattamento. FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’ASMA BRONCHIALE

L’asma è una delle patologie più frequenti in tutto il mondo. È diffusa in tutte le razze e in tutti i

Paesi in modo indipendente dal loro sviluppo, anche se è più comune nei paesi più ricchi.

È una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree nella quale giocano un ruolo numerose

cellule, in modo particolare mastociti, eosinofili, linfociti T e cellule epiteliali. Nei pazienti predisposti

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provoca respiro sibilante, dispnea, senso di costrizione toracica e tosse. Si classifica la gravità

dell’asma sulla base delle manifestazioni cliniche in lieve Intermittente, Lieve persistente, Moderata

persistente, Grave persistente.

1- E' indispensabile coinvolgere attivamente ed educare il paziente. L'educazione del paziente è

l’obiettivo.

2- Il programma terapeutico dell'asma si articola in un

approccio non farmacologico basato sul controllo degli stimoli ambientali, e su una terapia

farmacologica.

1- E' indispensabile evitare l'esposizione del paziente

asmatico a fattori irritanti.

2- Sono possibili due tipi di intervento:

- le misure di controllo ambientale per ridurre l'esposizione ad allergeni ed irritanti

- l'immunoterapia specifica

Il principale obbiettivo terapeutico nell’asma è di identificare e rimuovere, se possibile, i fattori

scatenanti e il controllo dell’infiammazione a essa associata mediante l’uso di farmaci.

La terapia farmacologica dell’asma prevede l’uso di farmaci di fondo e ha lo scopo di eliminare e

prevenir i sintomi della malattia. Devono essere presi quotidianamente per lunghi periodi per

tenere sotto controllo i sintomi dell’asma persistente. Prevede l’uso di Glucocorticoidi per via

inalatoria e sistemica, il cromoglicato sodico, nedocromile sodico, teofillina a lento rilascio e ß2

agonisti a lunga durata d’azione.

I farmaci sintomatici servono per alleviare la broncocostrizione e i sintomi acuti. Comprendono

farmaci ß2 agonisti e glucocorticoidi per via inalatoria ad azione rapida.

Dose e frequenza della somministrazione devono essere aumentate in base alla gravità della

malattia, mentre una volta ottenuto il controllo dell’asma per circa 3 mesi si può passare a un

trattamento di livello inferiore. Questo serve per individuare il livello minimo di trattamento che

consente di tenere sotto controllo l’asma

GLUCOCORTICOIDI

L’effetto farmacologico di questi farmaci è legato al grado di occupazione del recettore nel tempo e

pertanto l’effetto clinico è misurabile nel lasso di settimane. L’attivazione del recettore comporta

vari meccanismi tra cui il distacco di due molecole di hsp90 con l’esposizione di due segnali

nucleari, che sono a loro volta responsabili dell’attivazione dei meccanismi di traslocazione

nucleare. I GC attraverso i loro recettori regolano in modo diretto o indiretto fattori di trascrizione di

geni. L’attività antiinfiammatoria è data da una serie di attività inibitorie. Tra le caratteristiche

principali ricordiamo l’inibizione della produzione di citochine Th2, di mediatori pro-infiammatori e

l’inibizione dell’attivazione dei neutrofili, la diminuzione della permeabilità vasale e l’inibizione del

rilascio di metaboliti dell’acido arachidonico coinvolti nel processo infiammatorio. Le reazioni

avverse dei GC utilizzati nel trattamento dell’asma per via inalatoria, dipendono dalla quota di

farmaco che raggiunge la circolazione sistemica. Nel calcolo della biodisponibilità dei GC bisogna

differenziare la quota assorbita a livello polmonare e sistemica che insieme danno la

biodisponibilità totale. Nel caso dei GC per via inalatoria è 100% ovvero tutto quello che viene

assunto raggiunge il polmone e viene quindi assorbito. Altra storia per quelli che vengono assunti

per os in cui bisogna tenere conto di molti fattori tra cui anche l’effetto di primo passaggio.

Quando si assume un farmaco per via inalatoria l’emivita non è controllata dal l’eliminazione da

parte del fegato, ma dal grado di assorbimento da parte del polmone. Altri parametri importanti

sono la coniugazione ai lipidi e il legame a proteine plasmatiche. Bisogna ricordare che solo il

farmaco libero e non legato alle proteine plasmatiche può esplicare la funzione biologica. Inoltre è

importante istruire accuratamente il paziente sul utilizzo corretto dell’inalatore. Un utilizzo scorretto

fa si che le particelle inalate si depositino sulle vie aeree superiori dove non svolgono nessun

effetto e possono addirittura causare tosse, broncospasmo o altre complicanze

I GC hanno un posto di primo piano nel trattamento dell’asma da lieve a grave. La via inalatoria è

molto più efficace rispetto a quella orale dato che il rapporto tra effetto sistemico ed effetto

antiasmatico è sbilanciato verso il secondo. L’assunzione di GC riduce tutti gli aspetti di morbilità

collegati all’asma e quindi riduce il costo dei pazienti a carico del SSN. Molti studi hanno

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dimostrato che l’utilizzo per lunghi periodi di GC per via inalatoria a basso dosaggio sono in grado

di prevenire la progressione e le complicanze relative all’asma grave come la riduzione della

funzionalità delle vie aeree.

Le reazioni avverse gravi sono molto rare con l’utilizzo per via inalatoria di GC, tuttavia il rischio è

sempre dose-dipendente e sono meno frequenti rispetto a quelle che si manifestano con la terapia

sistemica orale. Ad esempio a livello dell’occhio i GC per via inalatoria sembrano non peggiorare la

cataratta, o a livello dello sviluppo, densità ossea nei bambini sembrano non avere effetti

significativi, cosa che invece è ampiamente documentata per il trattamento orale.

A livello locale si riscontra però nel 50% dei pazienti che fanno uso di GC inalatori la DISFONIA

(modificazione della voce), che però sembra essere correlata ai propellenti.

In molti casi si è visto che dosi basse o moderate di GC non avevano effetto, tuttavia si è scoperto

che l’associazione con un broncodilatatore in associazione ha effetti migliori rispetto ad un dose

maggiore di GC in monoterapia. La combinazione più efficace risulta essere quella con un ß2-

agonista a lunga durata d’azione. Le associazioni più comuni sono: salmeterolo/fluticasone,

formeterolo/budesonide, formeterolo/beclometasone diipropionato.

In alcuni pazienti affetti da asma grave è necessaria la terapia con GC per os con trattamento

regolare. Il 5% di questi pazienti però presenta una sensibilità ridotta alla terapia con GC, e quindi

richiedono dosi più elevate.

BRONCODILATATORI

Sono farmaci utilizzati nel trattamento dell’ostruzione a carico delle vie respiratorie agendo

principalmente attraverso il rilasciamento della muscolatura liscia. Essi pertanto mostrano un

notevole miglioramento della patologia ostruttiva. Questi farmaci sono i ß2-agonisti, teofillinici,

farmaci anticolinergici.

- ß2-AGONISTI

Assunti per via inalatoria e sono uno dei principali trattamenti nella cura dell’asma. Hanno uno

spiccato effetto broncodilatatore e hanno una struttura correlata a quella dell’adrenalina. Agiscono

selettivamente sui recettori ß2, che sono recettori a 7 domini transmembrana accoppiati a

all’adenilciclasi tramite una proteina stimolatrice Gs.. L’interazione agonista-recettore causa un

aumeto dell’cAMP, segue una stimolazione della proteina chinasi A e G ed infine la fosforilazione di

una serie di numerosi substrati che comportano la riduzione di ioni Ca2+, inibizione dell’idrolisi di

fosfatidilinositolo e inibizione diretta della chinasi a livello della catena leggera della miosina,

apertura dei canali del K+ ad ampia conduttanza attivati dal Ca2+ che ripolarizza la cellula della

muscolatura liscia.

I ß2 agonisti possono anche agire in modo indiretto inibendo il rilascio di alcuni mediatori

broncocostrittori da parte di cellule pro-infiammatorie e di neurotrasmettitori liberati dalle fibre

nervose. Hanno effetto anche sul rilascio di mediatori da parte di mastociti e sulla permeabilità

vascolare e hanno effetti chiaramente anti-infiammatori. Vengono usati come farmaci di fondo:

ß2 agonisti orali a lunga durata d’azione (formeterolo e salbutamolo) o ß2-agonisti a rilascio