Farmaci dell'apparato respiratorio, Farmacologia

Farmaci dell'apparato respiratorio - regolazione del tono broncomotore

Nell’uomo il tono broncomotore è la risultante di una complessa interazione fra neurotrasmettitori e mediatori locali, ognuno dei quali può esercitare la propria influenza. Le terminazioni nervose, specie quelle del sistema autonomo, regolano il calibro bronchiale, il tono della muscolatura liscia, il flusso sanguigno e la secrezione di muco.

È importante ricordare che a livello del sistema respiratorio c’è una stretta correlazione tra stato di infiammazione e risposta nervosa, dato che i mediatori dell’infiammazione possono regolare il rilascio di neurotrasmettitori direttamente attivando le vie nervose sensitive mediante stimolazione dei recettori pregiunzionali. A loro volta le neurotrasmissioni possono regolare la natura della risposta infiammatoria diminuendo o aumentando l’intensità. Stimoli adrenergici possono inibire la risposta gangliare e ridurre il rilascio di acetilcolina dai terminali nervosi pregangliari.

Sistema colinergico

Il sistema colinergico è il sistema broncocotratturante principale. La distribuzione dell’innervazione colinergica nel tratto respiratorio è eterogena. Bronchi e trachea sono caratterizzati da una maggiore densità neuronale colinergica, rispetto ai bronchioli che hanno mostrato una scarsa presenza di recettori muscarinici. I farmaci anticolinergici sembrano avere una minore efficacia dei β2-agonisti quando la bronco costrizione riguarda le piccole vie aeree.

I recettori responsabili della broncocostrizione sono gli M3, mentre quelli responsabili della secrezione del muco sono M1 e M3. Il ruolo degli M2 sembra essere quello di autorecettori, ovvero sono localizzati a livello pregiunzionale e inibiscono il rilascio di acetilcolina, limitando così la broncocostrizione vagale. Nei soggetti asmatici sembra che i recettori M2 siano disfunzionanti, e questo potrebbe spiegare il broncospasmo dovuto all’utilizzo di β-bloccanti.

Sistema adrenergico

Il controllo adrenergico è sostenuto da recettori β-adrenergici presenti in grandi concentrazioni a livello del parenchima polmonare e su diversi tipi cellulari. Studi di binding hanno dimostrato che circa 2/3 della popolazione recettoriale adrenergica appartiene al sottotipo recettoriale β2. Questi sono localizzati per lo più a livello della muscolatura liscia delle vie aeree, della muscolatura liscia dei vasi e delle ghiandole sottomucose. L’attivazione di recettori β2 comporta il rilasciamento della muscolatura, e tale fenomeno è correlato all’aumento del cAMP intracellulare che avviene in seguito all’attivazione di una proteina Gs.

I recettori β1 sono coinvolti nei meccanismi di vasocostrizione, dell’ipersecrezione della mucosa e in misura minore della broncocostrizione. Tali recettori sono presenti in piccole quantità a livello dei bronchioli e a livello venoso; pertanto, in condizioni fisiologiche la loro attivazione viene mascherata dalla risposta broncodilatante dovuta alla stimolazione dei β2. Una situazione patologica può essere caratterizzata da un aumento della popolazione dei β1.

Sistema non adrenergico non colinergico (NANC)

È stato scoperto che l’antagonismo dei recettori NK1 e NK2 riduce sia la broncocostrizione che lo stravaso di plasma in trachea e bronchi indotto dallo scatenamento acuto della reazione allergica. La capacità di ridurre la risposta infiammatoria a livello respiratorio si evidenzia anche con il toluene diisocianato, molecola in grado di causare asma professionale. Il 15-20% dei fumatori abituali sviluppa una patologia cronica che gradualmente porta a una marcata riduzione della capacità respiratoria e a una conseguente riduzione dell’aspettativa di vita. Si stima che la BPCO sarà la quarta o quinta causa di morte entro il 2020 e al momento non ci sono terapie in grado di trattare la causa eziologica, ma solo terapie che riducono la sintomatologia.

Peptide vasoattivo intestinale (VIP)

È contenuto in una densa rete di fibre nervose diffuse nel tratto respiratorio. Il VIP è un potente vasodilatatore e broncodilatatore, oltre a svolgere un ruolo importante a livello delle cellule dell’infiammazione (monociti, linfociti, macrofagi e neutrofili), e a livello ghiandolare. Non è ancora ben chiaro il ruolo del VIP; per assurdo nei pazienti con asma si riscontra un incremento delle fibre contenenti il VIP.

Ossido nitrico

Il NO con effetto neurotrasmettitoriale è prodotto dai neuroni del NANC dall’enzima NOS costitutivo di tipo neuronale Ca²⁺ e calmudulino dipendente, in grado di produrre quantità di NO molto limitate rispetto all’enzima inducibile. Il ruolo del NO a livello respiratorio è quello di rilasciare la muscolatura tracheo-bronchiale.

Il fatto che gli inibitori della NOS potenzino la broncocostrizione da bradichinina e che nell’asma grave questo meccanismo sia marcatamente ridotto, suggerisce che l’NO sia un fattore protettivo importante delle vie aeree. Nell’aria espirata da pazienti asmatici sono stati trovati grandi concentrazioni di NO. Questo può sembrare un paradosso ma si pensa che l’effetto sia dose dipendente: a concentrazioni nanomolari NO ha effetto da neurotrasmettitore con conseguente rilascio delle vie aeree, a concentrazioni micromolari ha un effetto proinfiammatorio e citotossico. NO non può essere usato nella terapia dell’asma.

Mediatori della flogosi

Istamina

È stato il primo mediatore ad essere stato coinvolto nella patofisiologia dell’asma. L’istamina viene conservata nei granuli dei mastociti e dei basofili. Si è infatti verificato che in lavaggi broncoalveolari di pazienti asmatici era presente un'elevata concentrazione di istamina, tuttavia gli antistaminici anti-H1 sono inefficaci, questo perché gli effetti dell’istamina possono essere mimati da molti altri mediatori.

Serotonina

Provoca broncocostrizione attraverso i recettori 5-HT2 presenti nella muscolatura delle vie aeree degli animali, anche se nell’uomo ancora non sono stati riscontrati. Tuttavia è stato dimostrato che un’inibizione dell’attività serotoninergica non ha effetti sulle funzioni delle vie aeree ma presenta un modesto effetto inibitorio nella broncocostrizione indotta da metacolina in pazienti asmatici.

Adenosina

Gli effetti dell’adenosina sono mediati da 4 recettori: A1, A2a, A2b e A3. Non si è capito il ruolo di ogni singolo recettore, anche se...