3 Farmacodinamica

ANTAGONISTI

Gli antagonisti sono farmaci che si legano con alta affinità ai recettori, ma non sono in grado

di indurre di per sé una risposta biologica.

Devono il loro effetto terapeutico alla concomitante inibizione del segnale mediato

dall’agonista endogeno che agisce attraverso lo stesso recettore.

Gli antagonisti vengono classificati in:

- Antagonisti competitivi

- Antagonisti non competitivi

Antagonista competitivo= farmaco che compete con l’agonista endogeno o non per lo stesso

sito di legame del recettore.

Antagonista non competitivo= farmaco in grado di legare il recettore in siti differenti dal sito di

binding per l’agonista. Il legame dell’antagonista non competitivo al recettore può alterare la

capacità del recettore di attivare il suo segnale intracellulare oppure la conformazione del sito di

binding per l’agonista.

Come varia la curva dose-risposta di un agonista in presenza di un antagonista

competitivo(SLIDE): in presenza di un antagonista competitivo aumenta l’EC dell’agonista e

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quindi diminuisce la potenza dell’agonista e pertanto la curva dose-risposta dell’agonista si

sposta verso destra, l’efficacia dell’agonista però non cambia (cambia la sua potenza).

L’antagonista può essere sormontato, ovvero si può generare lo stesso effetto massimo ottenuto in

assenza dell’antagonista, aumentando la concentrazione dell’agonista.

L’efficacia di un antagonista dipende dalla sua affinità per il recettore rispetto all’affinità

dell’agonista.

Come varia la curva dose-effetto di un agonista in presenza di un antagonista non

competitivo(SLIDE): in presenza di un antagonista non competitivo, l’efficacia dell’agonista

diminuisce ma non la sua potenza (ED ).

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La potenza dell’agonista non cambia perché l’antagonista non competitivo lascia libero

l’agonista di legare il recettore al suo sito di binding; l’efficacia dell’agonista si riduce perché la

presenza dell’antagonista non competitivo può alterare o la conformazione del sito di binding

dell’agonista o la capacità del recettore di attivare il suo segnale intracellulare, per cui dagli eventi

di legame del recettore non scaturiscono più allo stesso modo gli eventi che danno origine alla

risposta biologica, quindi l’efficacia massima non è più raggiunta.

In presenza di un antagonista non competitivo, pur aumentando la dose di agonista, l’effetto che si

aveva in assenza dell’agonista non competitivo, non è più raggiungibile.

Farmacologicamente è più utile sviluppare un antagonista non competitivo perché:

- Qualunque siano gli adattamenti alle variazioni della concentrazione dell’agonista endogeno, l’effetto

del farmaco antagonista non viene perso (anche aumentando la concentrazione dell’agonista

endogeno).

- Legandosi a siti differenti rispetto al sito di legame dell’agonista endogeno, è possibile variare la

modulazione di questo recettore Si parla di modulatori recettoriali:

Modulatori positivi (agonisti come tipo di effetto che determinano) = il legame di questi

 farmaci con un sito allosterico di un recettore può implementare la risposta evocata

dall’agonista legato a questo recettore, favorendo il tempo di permanenza dell’agonista a

livello del suo sito di binding o aumentando l’affinità dello stesso per il sito di legame.

Modulatori negativi (antagonisti non competitivi) = il legame di questi farmaci diminuisce

 l’effetto dell’agonista legato a questo recettore, attraverso un cambiamento conformazione

del sito di binding per l’agonista o un’alterazione della capacità del recettore di attivare il suo

segnale intracellulare.

X es. benzodiazepine: modulatori allosterici del loro recettore

All’esame chiede:

- Disegnare curva dose-risposta di un antagonista (non competitivo/competitivo): è una retta 0.

- Disegnare come varia la curva di un agonista in presenza di un antagonista competitivo o non

competitivo

- Disegna curva dose-risposta di un modulatore positivo: è una retta 0 (da solo, cioè in assenza del

ligando endogeno, lega il recettore ma non è in grado di dare origine a una risposta biologica).

DEFINIZIONI:

Agonista= ligando farmacologico che, attraverso il legame con un recettore, evoca una risposta

biologica analoga a quella dell’agonista endogeno.

Agonista pieno= ligando farmacologico che, attraverso il legame con un recettore, è in grado di

dare origine a un effetto massimo. Ha α=1

Agonista parziale= ligando farmacologico che, attraverso il legame con un recettore, non è in

grado di dare origine a un effetto massimo pur occupando tutti i recettori. Ha 0<α<1

ANTAGONISMO FARMACOLOGICO NON-RECETTORIALE

• Antagonismo funzionale: due agonisti che agiscono su due recettori differenti sullo stesso

tessuto ma producono effetti opposti sulla stessa funzione fisiologica.

X es.

Agonista del recettore β-adrenergico dà vasodilatazione

Agonista del recettore α-adrenergici dà vasocostrizione

→ È possibile regolare attraverso un antagonismo funzionale, le risposte fisiologiche che nel

nostro organismo sono date quasi sempre dall’equilibrio tra due sistemi che agiscono in

maniera opposta.

• Antagonismo fisico: due agonisti che agiscono su due recettori in organi differenti producono

due effetti biologici che si contrastano.

• Antagonismo farmacocinetico: interazione di due farmaci a livello di assorbimento,

distribuzione, metabolismo o eliminazione (caso più frequente e visto in precedenza)

• Antagonismo chimico: due farmaci che interagiscono chimicamente con conseguente

annullamento della loro azione (antagonismo per neutralizzazione).

MECCANISMO RECETTORIALE CHE SOTTENDE ALL’EFFETTO DI UN FARMACO CHE

AGISCE DA AGONISTA PARZIALE

Il recettore esiste in uno stato inattivo e attivo cioè in grado di dare origine a una risposta

intracellulare.

Agonista pieno: lega il recettore e sposta l’equilibrio dello stesso verso la forma attiva del

recettore.

Antagonista: lega il recettore e sposta l’equilibrio dello stesso verso la forma inattiva.

Agonisti parziali: 3 ipotesi per spiegare la loro azione.

1^ ipotesi: nonostante una buona attività, l’agonista parziale non è in grado di spostare

completamente e permanentemente l’equilibrio verso la forma attiva del recettore e quindi,

dal punto di vista quantitativo, non si raggiunge la risposta massima che si raggiungerebbe con

l’agonista pieno.

2^ ipotesi: l’agonista parziale si lega in due modi diversi al recettore: in alcuni casi l’agonista

parziale si comporta come agonista pieno e quindi il legame al recettore sposta l’equilibrio verso la

forma attiva dello stesso, in altri casi l’agonista parziale si comporta come antagonista cioè sposta

l’equilibrio verso la sua forma inattiva.

L’effetto finale, che sarà sempre < dell’effetto massimo possibile, sarà dato dalla discrepanza tra i

recettori mantenuti nello stato inattivo e i recettori mantenuti nello stato attivo.

3^ ipotesi: mentre per un agonista pieno o un antagonista si può pensare che ogni evento di

legame sia un evento unico che non influenza la capacità di un’altra molecola di agonista o di

antagonista di legare altri recettori, nel caso di un antagonista parziale, invece, il legame a un

recettore influenza la capacità di un’altra molecola di agonista di legare un altro recettore

(influenza negativamente la formazione di altri complessi attivi) non ci sarà mai una situazione in

cui tutti i recettori sono attivati permanentemente e completamente che si ha invece nel caso di un

agonista pieno.

AGONISTA INVERSO

Agonista inverso= ligando farmacologico che, attraverso il legame con un recettore, dà origine a

una risposta biologica opposta a quella evocata dall’agonista endogeno. (SLIDE curva dose-

risposta)

L’agonista inverso può essere agonista inverso pieno o agonista inverso parziale:

• Agonista inverso pieno se α= -1

• Agonista inverso parziale se 0<α<-1

Gli agonisti inversi sono farmaci che agiscono sui recettori con attività costitutiva, ossia recettori

che nella loro dinamica non solo esistono in uno stato conformazionale inattivo o attivo dopo

l’interazione con il ligando, ma sono recettori in grado di attivare il loro pathway intracellulare

in assenza del ligando.

Gli agonisti inversi, legandosi a questi recettori, ne determineranno lo spostamento verso lo

stato inattivo.

SAGGI DI BINDING RECETTORIALE

Studiano l’affinità di un potenziale ligando farmacologico per il suo recettore.

Per sapere se è la molecola “x” sviluppata chimicamente per essere un ligando del recettore y, è in

grado di legarlo con un’affinità tale per cui ci sia un effetto biologico, si effettuano i saggi di binding

recettoriale.

Successivamente, per determinare la tipologia di ligando farmacologico recettoriale (agonista,

agonista parziale, antagonista etc…), si costruisce la curva dose-risposta.

SAGGIO DI BIDING PER SATURAZIONE

Se è possibile marcare il farmaco in studio con un radioisotopo, si effettua un saggio di binding

per saturazione.

Descrizione principio:

1. Marco con isotopo radioattivo il farmaco in studio, in modo tale da poter seguire, attraverso

l’emissione di radioattività, il farmaco. (Si utilizza la tecnica di marcatura con radioisotopi perché,

siccome attraverso la marcatura del farmaco si vuole studiare la formazione del complesso farmaco-recettore e

poiché i livelli di espressione fisiologici dei recettori sono bassi rispetto alle capacità che si hanno di rilevarli in

laboratorio, questa tecnica ha una notevole sensibilità).

2. Incubo il farmaco in studio con un preparato biologico che contiene il recettore verso cui si

vuole studiare l’affinità.

Incubo per un tempo sufficiente affinché avvenga la reazione di formazione del complesso

farmaco-recettore. Viene incubata una quantità fissa del preparato biologico - il che

sottende che ci sarà un n° fisso di recettori - in presenza di concentrazioni crescenti del

farmaco radiomarcato.

3. Se il farmaco mostra affinità per il recettore, all’aumentare della [radioligando] ci sarà un

aumento dei complessi farmaco-recettore fino a saturazione dei recettori presenti.

4. Per valutare la radioattività solamente del farmaco legato al recettore e non del

farmaco libero, occorre separare in ogni provetta il complesso farmaco-recettore dal

radioligando libero.

(Vedi sotto i 3 modi).

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