3 Farmacodinamica

Farmacodinamica

Farmacodinamica è lo studio del meccanismo d’azione dei farmaci attraverso la caratterizzazione degli eventi molecolari che conseguono al legame di un farmaco con uno specifico recettore. Inoltre permette di:

• Identificare i siti d’azione dei farmaci
• Delineare le interazioni chimico-fisiche tra un farmaco ed il suo recettore e quindi permette di modificare chimicamente il farmaco per migliorare questa interazione
• Caratterizzare la sequenza completa farmaco-effetto (farmaco-recettore-risposta cellulare-effetto. Dallo studio dell’interazione farmaco-recettore è possibile predire l’effetto terapeutico del ligando farmacologico)

Meccanismo d'azione specifico

L’effetto farmacologico deriva dall’interazione del farmaco con una macromolecola endogena: proteine strutturali (pompe, trasportatori ed enzimi), acidi nucleici, canali ionici e recettori. La stragrande maggioranza dei farmaci ha come bersaglio molecolare un recettore. Perché un recettore possa realmente essere un bersaglio farmacologico (cioè dall’interazione del farmaco con il suo recettore scaturirà una risposta biologica che si tradurrà in un effetto terapeutico), deve presentare queste 4 caratteristiche (le cosiddette 4 “s”) nei confronti di un ligando farmacologico:

• Sensibilità: capacità di un recettore di rispondere, cioè di essere attivato, a basse concentrazioni di farmaco. Un recettore è tanto più sensibile quanto più è attivato da bassi dosaggi di farmaco. Questo ci permette di prospettare un protocollo terapeutico, in termini di dosaggio, che non eccederà in effetti tossici. (Se per avere l’effetto farmacologico è necessario somministrare dosaggi elevati di un farmaco perché il recettore è poco sensibile, ci saranno problemi di natura farmacocinetica: il farmaco non è in grado di raggiungere il suo bersaglio molecolare a una concentrazione sufficiente per evocare l’effetto farmacologico sarà necessario aumentare il dosaggio rischio di eccedere nella finestra di tossicità). Il grado di sensibilità di un recettore inteso come capacità di dare origine a una risposta biologica significativa dopo l’interazione con il suo ligando, dipende anche dalla natura del recettore e quindi dalla possibilità che da un unico evento di interazione farmaco-recettore il segnale intracellulare possa essere amplificato.
• Selettività: capacità di un recettore di rispondere, cioè di essere attivato, da sostanze che sono strutturalmente molto simili. Isomeri della stessa molecola possono non attivare lo stesso recettore. Quanto più un recettore è selettivo, tanto più si potrà sintetizzare un farmaco che riuscirà a modulare solo quella determinata via di traduzione del segnale (cioè sarà in grado di attivare solo quello specifico recettore).
• Specificità: qualunque farmaco che agisce su un particolare tipo di recettore, induce sempre la stessa risposta cellulare.
• Saturabilità: essendo i recettori presenti quantitativamente a livelli di espressione costitutivi, il legame farmaco-recettore è un legame saturabile. Ciò significa che, all’aumentare della concentrazione del farmaco, aumenta la formazione dei complessi farmaco-recettore e aumenta proporzionalmente l’effetto farmacologico, fino ad arrivare ad un massimo (fase di plateau) in cui tutti i recettori sono stati saturati (occupati dal farmaco) e, pur aumentando la dose di farmaco, l’effetto non aumenta più. Nel momento in cui si studia la posologia di un farmaco, essa verrà studiata in modo tale che non sia mai alla saturabilità o al di sopra di essa, ma che stia al di sotto, tra il 60 e l’80% del recettore saturato. Questo perché, poiché farmacologicamente non si fa altro che modulare un sistema ligando endogeno-recettore che avrà uno scopo fisiologico, non è mai utile arrivare alla saturazione recettoriale.

Teoria occupazionale di Clark

È la 1^ teoria che ha cercato di spiegare l’interazione farmaco-recettore e di estrapolare da questa interazione dei parametri terapeutici. Secondo questa teoria, l’effetto farmacologico è direttamente proporzionale al n° di recettori occupati, quindi aumenta all’aumentare della dose e l’effetto massimo si verifica quando tutti i recettori sono occupati. Se si caratterizza la risposta di un ligando farmacologico dopo l’interazione con il suo recettore, si ottiene una curva chiamata “curve dose-effetto” o “dose-risposta”.

In questo caso quindi, si ha una curva dose-effetto che aumenta con la dose e poi arriva ad un plateau che rappresenta il 100% dell’effetto, quindi quello massimo: questa è la curva che identifica, dal punto di vista del ligando farmacologico, un agonista pieno (curva A SLIDE).

Agonista pieno= farmaci che, attraverso il legame con il recettore, evocano una risposta e la cui risposta è proporzionale al n° di recettori occupati fino ad arrivare ad un plateau che rappresenta il 100% dell’effetto, quindi quello massimo, nel momento in cui tutti i recettori sono saturati. (/ farmaco in grado di dare origine, attraverso l’interazione con un recettore, a un effetto biologico che è massimo / farmaco che deve il suo effetto terapeutico perché mima l’azione dell’agonista endogeno). Come effetto massimo possibile si intende quello raggiungibile con l’agonista endogeno per quel recettore.

Da questa curva, oltre ad estrapolare l’effetto massimo possibile, si estrapola anche il parametro ED = dose₅₀ in grado di evocare il 50% dell’effetto massimo possibile. Questa teoria non spiega tutti i fenomeni farmacologici. Esistono infatti farmaci che, pur occupando gli stessi recettori, hanno effetti diversi (curva B e curva C SLIDE):

• Farmaci che, pur occupando tutti i recettori (quindi arrivando a saturarli), non danno origine all’effetto massimo; l’effetto è al di sotto di quello evocato da un agonista pieno o dall’agonista endogeno (curva B). Questi farmaci si chiamano agonisti parziali.
• Farmaci che, pur occupando tutti i recettori, non danno origine a una risposta biologica. Questi farmaci si chiamano antagonisti (curva C).

La teoria di Clark spiega SOLO i farmaci ad attività cosiddetta “agonista pieno”!Quindi, un ligando farmacologico recettoriale può essere un agonista pieno, un agonista parziale o un antagonista. Il tipo di ligando recettoriale è stabilito studiando la curva dose-effetto.

E allora perché vengono usati i farmaci antagonisti? Occorre tenere presente che stiamo intervenendo su un sistema fisiologico, quindi un antagonista andrà ad occupare un recettore non dando origine a un effetto biologico ma impedendo all’agonista endogeno di attivare il segnale mediato da quel recettore. I farmaci antagonisti devono il loro effetto terapeutico alla concomitante inibizione del segnale mediato dall’agonista endogeno che agisce attraverso lo stesso recettore.

Teoria di Ariens e Stephenson

Deriva dalla modificazione della teoria di Clark. Secondo questa teoria, un recettore svolge la sua azione in due steps successivi:

• Binding cioè il legame del farmaco al suo recettore
• Origine della risposta biologica, determinata dalla capacità del complesso ligando-recettore di dare origine alla risposta biologica. Quindi:
  • Nel caso di un antagonista, nessuno degli eventi di legame farmaco-recettore è in grado di dare origine alla risposta biologica
  • Nel caso di un agonista parziale, non tutti gli eventi di legame farmaco-recettore danno origine a complessi capaci di dare origine a una risposta biologica
  • Nel caso di un agonista pieno, tutti gli eventi di legame farmaco-recettore danno origine a complessi capaci di dare origine a una risposta biologica

La capacità del complesso farmaco-recettore di dare origine a una risposta biologica, venne definita attività intrinseca (α) ed è un’attività propria del farmaco, non del recettore (perché il recettore...