31 Dinamiche metaboliche del tessuto adiposo bianco e bruno

Il metabolismo dell‛adipocita nel tessuto adiposo bianco è incentrato sulla biosintesi e sulla

degradazione dei TG. Il metabolismo ossidativo, con utilizzo di Glc ed acidi grassi, è molto modesto; il

consumo di O è pure molto basso.

2

GH: ormone della crescita

TL: trigliceridi

LP: lipoprotein lipasi

Funzioni della Vitamina D

METABOLISMO NELL'ADIPOCITA

svolge un ruolo cruciale nella lipogenesi: acetilCoA carbossilasi, FAS, TG-sintasi

• L'Insulina attiva tutti gli enzimi che portano alla attiva la attiva la

regolazione della di ac.grassi

(acilCoA transferasi, favorendo la deposizione di TG); favorisce anche l'assunzione veicolati da chilomicroni o

aumenta metabolismo del glu

VLDL (=> sia esogeni che endogeni); anche il nel t.adiposo aumentando i trasportatori

calcemia (9-10 mg/100 ml)

GLUT4 e aumentando il processo glicolitico non solo per produrre E, ma anche il diirossiaceton fosfato che forma il

Rene

Fegato

e fosfatemia aumentare la sintesi dei TG.

(3-5 mg/100 ml)

glicerolo-fosfato che si associa agli acilCoA per formare i TG => il tutto per

Glucagone, adrenalina ormone della crescita degradazione dei TG: lipasi

• e attivano invece i processi di attivano la

Calcidiolo

Calcidiolo

Colecalciferolo

ormono-sensibile che scinde i TG in ac.grassi (veicolati dall'albumina vengono portati ai t.periferici) e glicerolo;

(25-idrossi-D )

(vitamina D ) 3

3

contemporaneamente agisce anche l'insulina, inibendo questo enzima => questo svolge un ruolo centrale nel

metabolismo dei TG. Paratormone Calcitriolo

LEPTINA

L'adipocita svolge anche un'importnate funzione secretoria: = piccola proteina rilasciata soprattutto dal t.adiposo

(1,25-idrossi-D )

3

che va a regolare la massa del t.adiposo stesso. La principale condizione che promuove il rilascio di leptina è l'aumento del

Paratiroidi

metabolismo lipogenico: quando il met di sintesi di ac.grassi e TG è attivato e la lipasi ormono-sensibile è inibita (quando

quindi l'adipocita tende a depositare TG), aumenta il rilascio di questa proteina, che va ad agire sui tessuti che presentano i

Nel plasma il Ca è presente in

2+

recettori specifici.

tre forme:

Questi hanno una struttura dimerica con un dominio α elica transmembrana, uno extracell e uno intracell privo di attività TK

Calcitonina Jak chinasi

intrinseca —> quando si lega leptina, si ha un cambio conformazionale che attiva le che fosforilano il recettore,

- forma diffusibile (50%): ione libero Intestino

Calcitriolo

Stat, Calcitriolo

che quindi può interagire con le proteine fosforilandole; queste formano dimeri nel citoplasma, che possono essere

Tiroide

e fisiologicamente attivo risposta

veicolati nel nucleo e interagire con elementi respinsivi specifici di alcuni geni, attivando la loro trascrizione =>

- forma diffusibile legata (3%): ione

specifica. L'azione della leptina è inoltre sinergica a quella dell'insulina: una volta che le Jak chinasi hanno fosforilato il

complessato con citrato, lattato, IRS-2,

dominio intracell del recettore della leptina, possono andare ad attivare il fattore attivato anche dal recettore

fosfato

dell'insulina; questo va ad inibire ulteriore assunzione di cibo (induce il senso di sazietà).

- forma non diffusibile (47%): ione

legato a proteine plasmatiche

(albumina) Proteina legante il Ca ++

Insulina: Promuove la defosforilazione

della proteina con un meccanismo diretto

attivando la fosfatasi, ma anche in modo

indiretto attivando la fosfodiesterasi, che

degrada il cAMP => si forma AMP e si

riduce l'attività della PKA che quindi non

può più fosforilare.

R: recettore

G: proteina G trimerica

AC: adenilato ciclasi

GH: ormone della crescita Metabolismo nell‛adipocita

Cellule con basso consumo

di O

2

(minima glicolisi e β-ossidazione)

trigliceridi

Lipasi ormono-

sensibile

Lipoprotein acidi grassi

lipasi +

VLDL e glicerolo

chilomicroni FUNZIONE SECRETORIA

messaggeri chimici ad azione endocrina

e ad azione paracrina

Tessuto adiposo “bianco” e funzione secretoria

Gli adipociti nelle condizioni metaboliche che portano ad accumulo di TG (elevata adiposità)

producono e secernono numerose proteine le cui azioni si svolgono a distanza o localmente.

Leptina

(prodotta anche da placenta, ghiandola mammaria, mucosa gastrica)

Sovraalimentazione

Obesità

Glucocorticoidi Digiuno

Infezioni acute Testosterone

Citochine Agonisti β-adrenergici

Lipopolisaccaridi Ormoni tiroidei

Insulina Esposizione al freddo

leptina

lipogenesi rilascio di leptina

Via di segnalazione della leptina

Meccanismo di cross-talk tra recettori per l‛insulina e recettori per la leptina

(ipotesi)

Regolazione ipotalamica dell‛assunzione

di cibo e della produzione di energia

LEPTINA

Effetto della leptina è quello di regolare la deposizione di t.adiposo: il suo rilascio avviene quando la lipogenesi è

Ormoni peptidici che regolano l‛omeostasi degli ioni Ca e fosfato

++

, con il calcitriolo,

particolarmente attiva —> il rilascio di leptina diminuisce tutti i processi che portano alla neosintesi di ac.grassi e allo stesso

tempo diminuisce l'utilizzazione di ac.grassi; va inoltre ad indurre senso di sazietà per diminuire un'ulteriore assunzione di

mantenere costante

cibo => inibisce ulteriore sintesi di ac.grassi e TG e va ad aumentare la loro utilizzazione, in modo da

Paratormone

la massa di t.adiposo. Aumentando la βox, promuove la formazione di E, rilasciata sottoforma di calore.

Calcitonina

secreto per esocitosi dalle paratiroidi

Inibisce il senso di fame in quanto recettori per la leptina sono presenti a livello dell'ipotalamo, dove incrementa il rilascio

• secreta per esocitosi dalle cellule C

•

dei fattori anoressigeni che inducono il senso di sazietà e inibisce quello dei fattori oressigeni.

sintetizzato in forma di pre-proparatormone

• parafollicolari della tiroide

Vengono rilasciati anche fattori ormonali che agiscono sul simpatico che innerva il t.adiposo: sul t.adiposo sono presenti

(115 aminoacidi) e convertito per doppia

recettori per l'adrenalina che rispondono alla stimolazione nervosa aumentando le conc di cAMP, si attiva la PKA che va a

sintetizzato in forma di pro-ormone , è

•

proteolisi in paratormone attivo (84

fosforilare la perilipina che circonda le gocce lipidiche nell'adipocita e attiva anche la lipasi ormono-sensibile, aumentando

attivato per proteolisi (32 aminoacidi) nelle

aminoacidi) nelle vescicole del Golgi

la degradazione dei TG. Gli ac grassi che vengono βox producono NADH e FADH2, che vanno nel mitocondrio e in parte

vescicole del Golgi

producono ATP, ma in parte l'E viene dissipata come calore; questo perchè la PKA va anche a fosforilare e attivare i fdt che

Esplica una

trascrivono i geni per la proteina disaccoppiante (UCP): queste vanno a legarsi alla m.m.int annullando il gradiente

- azione “diretta” a livello renale (dove

protonico necessario per produrre ATP. La calcitonina riduce la calcemia e la

AUMENTA L'UTILIZZAZIONE ENDOGENA DEGLI AC.GRASSI DEPOSITATI, non tanto per produrre E, ma per LIBERARE

previene il riassorbimento degli ioni fosfato fosfatemia esplicando solo una

CALORE —> l'E sottoforma di ATP viene prodotta in base alle richieste E della cellula.

aumentando la loro eliminazione con le urine, - azione “diretta” a livello renale (dove

e stimola il riassorbimento di Ca ) e a livello

2+

ADIPONECTINA diminuisce il riassorbimento degli ioni

osseo (dove stimola la mobilizzazione del

Mentre la leptina è rilasciata quando la lipogenesi è attiva, questa viene rilasciata in caso di digiuno prolungato, quando le

fosfato aumentando la loro eliminazione

incentivare l'azione dell'insulina

riserve di TG tendono ad abbassarsi. Azione = per aumentare la sintesi e deposizione dei

Ca )

2+ con le urine, e degli ioni Ca ) e a livello

2+

TG (ruolo ipertrofico).

- azione “indiretta” a livello renale (in quanto

attivare,

Agisce a livello dei tessuti periferici andando ad attraverso l'attivazione di una chinasi AMP-dipendende, i

osseo (dove diminuisce il rilascio di ioni

induce la sintesi dell‛idrossilasi renale che

processi catabolici e ad inibire tutti quelli anabolici. fosfato e di ioni Ca )

2+

catalizza l‛idrossilazione del calcidiolo in

Le richieste E in queste condizioni sono elevate e nei tessuti periferici in queste cond ci sono elevate conc di AMP, che

calcitriolo)

attiva l'AMPK.

• Attiva la glicolisi, il trasporto del glucosio e l'ox degli ac.grassi, inibendo tutti gli enzimi regolatori dei processi anabolici.

Questo processo è attivo soprattutto in cuore e muscolo; ORMONE IPOCALCEMIZZANTE

• sul t.adiposo l'adiponectina ha effetto opposto: inibisce la lipolisi per preservare ed impedire un'ulteriore degradazione

ORMONE IPERCALCEMIZZANTE

delle scorte di TG. La biosintesi e secrezione della calcitonina

La biosintesi e secrezione del paratormone

• A livello cerebrale induce invece il senso di fame in modo che si assumano nutrienti per sostenere i vari processi cellulari.

è regolata dalla calcemia,

è regolata dalla calcemia e dal calcitriolo ma non è dipendente dai livelli di calcitriolo

Adiponectina

Il digiuno prolungato (“long fast o starvation”) risulta in una diminuzione delle

riserve di TG nel tessuto adiposo.

Questo promuove la formazione e il rilascio dagli adipociti dell‛adiponectina.

adiponectina

incentiva l‛azione dell‛insulina e

impedisce l‛adesione dei monociti alle

cellule dell‛endotelio vasale

sfavorendo la formazione della placca

ateriosclerotica

Sintesi di adiponectina e sua azione attraverso l‛AMPK

=> Gli adipociti si riempiono

così nuovamente di grassi sia

per quelli provenienti dalla dieta,

sia per sintesi endogena

derivante dal glucosio.

Ruolo della protein chinasi attivata dall‛AMP (AMPK) nella metabolismo glucidico e lipidico

Altre proteine secrete dall‛adipocita Citochine

adipsina TGF-β, TNF-α,

(o fattore D del complemento) interleuchina 6

attiva per proteolisi alcuni fattori riducono il differenziamento dei

del complemento preadipociti in adipociti

(via alternativa) apolipoproteina E

proteina stimolante lipoproteina dei chilomicroni, VLDL e

l‛acilazione HDL (per la loro captazione a livello epatico)

promuove il trasporto degli acidi

grassi dal sangue agli adipociti

e l‛accumulo dei trigliceridi adiponectina

inibitore dell‛attivatore incentiva l‛azione dell‛insulina e

imp