29 Metabolismo dell eme e metabolismo dell etanolo

NB:

(dosaggio che indica la quantità disponibile x l'uso). in circolo si

trova anche una certa quantità di ferritina, dosaggio che indica la

quantità di Fe depositato).

Fegato

Processi di detossificazione

Inattivazione e detossificazione di composti xenobiotici e metaboliti

Reazioni di Reazioni di

fase 1 fase 2

La fase 1 ha uno scopo preparatorio che aggiunge un OH alla molecola, in

modo che questa sia disponibile per le reaz di conuigazione della fase 2.

Esempi di enzimi coinvolti nelle

biotrasformazioni dei composti da eliminare

Reazioni di fase 2: reazioni di coniugazione

La coniugazione con Gly, gruppi solfato, acido glucuronico, GSH, acido acetico o metile

è il processo che il fegato impiega non solo per detossificare composti tossici endogeni ed esogeni,

ma anche per inattivare o avviare all‛eliminazione ormoni di natura idrofobica.

a. Coniugazione con glicina

b. Coniugazione con il solfato (derivano dal met della cisteina)

c. Coniugazione con acido glucuronico

d. Coniugazione con glutatione (GSH)

e. Coniugazione con acido acetico

f. Coniugazione mediante metilazione

Il glutatione quindi non è importante solo per mantenere uno stato redox adeguato nelle cellule, ma serve anche

per detossificare le molecole nel fegato. Anche il ciclo dell'urea permette di detossificare, in particolare l'N

proveninete dagli aa; nel fegato avviene anche la detossificazione dell'etanolo che non è un nutriente essenziale e

potrebbe provocare danni. Altri processi di detossificazione

- ureagenesi

- ossidazione dell‛etanolo

Metabolismo e tossicità

dell‛etanolo

Alcol semplice con 2 C e un OH che

può essere catabolizzato ed

utilizzato per produrre E (ha quindi

funzione E, dato che produce una

quantità di kcal superiore a quella

ottenibile con carboidrati o

proteine). È idrosolubile e quindi 1 cal = 4,128 Joule

può distribiursi facilmente all'interno

di tutti i fluidi biologici sia extra- che

intra- cellulari. Metabolismo dell‛etanolo

Gli enzimi che lo metabolizzano

possono variare in relazione a

sesso, età e quantità di alcol

ingerita. solubile in H O si distribuisce in tutti i fluidi dell‛organismo

• 2

0-5% metabolizzato in bocca, esofago, stomaco

• 85-95% metabolizzato nel fegato

• 5-15% escreto dai polmoni, dai reni e dalla pelle

• (tramite desquamazione cutanea)

(senza esser metabolizzato)

Metabolismo dell‛etanolo nel fegato

Prima via metabolica dell‛etanolo nel fegato

deidrogenasi

Internalizzato nel citoplasma subisce azione di un'alcol che forma acetaldeide ossidando il gruppo OH ad

DH

aldeidico. L'Acetaldeide NAD-dipendente nel mitocondrio produce acetato, rilasciato dal mitocondrio e in piccola

parte attivato ad acetilCoA e utilizzato dall'epatocita, ma viene maggiormente rilasciato in circolo ed assunto dai tessuti

periferici, sopratt dal muscolo.

ADH = alcol deidrogenasi ACS = acetilCoA sintetasi

ALDH = acetaldeide deidrogenasi

L'acetato viene quindi attivato ad AcetilCoA e va ad incrementare il ciclo del TCA => utilizzato come fonte E. Durante il met

una quota di acetaldeide prodotta nel fegato può non essere ox ad acetato e quindi rilasciata in circolo; se l'etanolo è

assunto in quantità moderate la quantità di acetaldeide in circolo è poca e non tossica, in caso invece di elevati livelli in

circolo è estremamente tossica perchè, assorbita dai tessuti, può modificare le proteine, ac.nucleici e lipidi di membrana

formando addotti.

Seconda via metabolica dell‛etanolo nel fegato (10-20%)

MEOS = sistema microsomiale ossidante l‛etanolo

monoossigenasi citocromo P -dipendente (CyP2E1)

450

Sistema di monossigenasi dipendente dal citocromo P450, che può essere utilizzato per metabolizzare anche altre

sostanze, come i farmaci, che vengono ossidate da questo sistema. È localizzato sulle cellule del RE e si compone di 2

compinenti:

• Una contiene Fe a cui si lega l'etanolo per essere ossidato

reduttasi

• Una contiene FAD e FMN e trasporta e- dal NADPH al Fe eme e poi all'O2 molecolare: O2 si riduce ad acqua e

etanolo (substrato) ossidato ad acetaldeide

inducibile

È un sistema cm tutti i sist monossigenasici P450-dipendenti => se aumenta la quantità di etanolo, aumenta la

quantità di questi sistemi sulle membrane del RE; dato che però metabolizza anche altre sostanze, velocizza ed incrementa

il metabolismo anche di queste sostanze (farmaci che possono essere più attivati o più inattivati). Si è osservato anche che

aumentando l'assunzione di etanolo, oltre ad una maggiore prod di MEOS, aumenta anche la quantità di RE, a cui poi si

può associare l'enzima => si può sviluppare tolleranza.

Terza via metabolica dell‛etanolo nel fegato

Catalasi

La catalasi è in grado di catalizzare, fra le altre, la seguente reazione:

CH -CH OH + H O CH -COH + 2 H O

3 2 2 2 3 2

etanolo perossido acetaldeide acqua

d‛idrogeno

La catalasi epatica ha una K per l‛etanolo di circa 20 mM;

m

pertanto il suo contributo all‛ossidazione dell‛etanolo è significativo

solo quando l‛etanolo è presente in concentrazioni molto elevate.

Etanolo può reagire con perossido di idrogeno ossidandosi ad aldeide e riducendo perossido di idrogeno ad acqua –> via

catalasi,

attivata dalla attiva quando la quantità di etanolo è molto elevata dato che la catalasi ha una Km per l'etanolo

molto alta. Effetto tossico dell‛etanolo nel fegato

L‛abuso cronico di etanolo si può manifestare in tre forme, da

sole o combinate: AcetilCoA può essere utilizzato per

produrre ac.grassi. Se la quantità

ingerita è elvata sia per ingestione

fegato grasso (steatosi) acuta che cronica, l'etanolo diventa

tossico: in un'unica somministrazione

aumenta la quantità di acetaldeide

epatite indotta da alcol rilasciata in circolo e questa va ad

influenzare i metabolismi intestinale

(senso di vomito) e il SNC (mal di testa

cirrosi e disorientamento); in caso di

assunzione cronica, i primi effettti

sono a livello epatico: "fegato

steatosi), epatite

grasso" (–> (non

e derivano da: cirrosi

virale), –> fegato fibrotico.

aumento nel fegato del rapporto NADH/NAD +

da cui deriva il fegato grasso

accumulo di acetaldeide

radicali liberi (prodotti durante il metabolismo dell'etanolo)

Effetti tossici

dell‛etanolo nel fegato

per assunzione di

alcol a digiuno Vitamina D acetaldeide

Si ha STEATOSI EPATICA perchè, se l'etanolo è assunto in elevate quantità in maniera cronica, produce e

NADH DH.

nel citoplasma; acetaldeide entra nel mitocondrio e produce acetato e NADH per azione dell'acetaldeide Il

7-deidrocolesterolo Ergosterolo

NADH prodotto va a saturare la catena respiratoria e quindi gli ac.grassi che entrano nel mitocondrio e dovrebbero produrre

inibizione della βox

AcetilCoA (con la βox) che va nel ciclo TCA...si produce ulteriore NADH che porta ad perchè se ne ha

Luce UV Luce UV

troppo => acili si accumulano nel citoplasma e, reagendo con il glicerolo, formano i TG, che precipitano nel fegato.

La capacità di formazione di VLDL è impedita dall'acetaldeide, motivo per cui i TG non possono essere rilasciato in circolo

ma si depositano (l'acetaldeide inibisce da una parte la proteica, e dall'altra promuove disaggregazione dei microtubuli del

citoscheletro => non possono essere rilasciate le VLDL dall'epatocita) .

chetoacidosi

L'abuso cronico di etanolo è spesso associato a perchè l'acetilCoA che proviene in parte dalla βox e

dall'acetato overprodotto a partire dall'etanolo, non trova sfogo nel ciclo del TCA (bloccato in seguito all'accumulo di

NADH), viene indirizzato verso la formaz di corpi chetonici, i cui livelli aumentano a liv ematico.

Altra conseguenza degli elevati livelli di NADH che porta ad acidosi, è un'overproduzione di lattato: si ha infatti incapacità di

βox ac.grassi e quindi aumenta la richiesta di glucosio e di conseguenza la richiesta di piruvato, che dovrebbe andare a

formare glucosio; la via è però rallentata perchè il diidrossiacetonfosfato è convogliato a formare glicerolo-3-P, utilizzato per

formare TG (fatto promosso anche dalla presenza di ac.grassi). Dato che il NADH non è disponibile x questa via, il Pir è

lattato DH

utilizzato per produrre lattato: aumenta la e quindi la quanità di lattato.

Dato che il lattato è "inibitore" del rilascio di ac.urico, si avrà anche accumulo di quest'ultimo e quindi i soggetti predisposti

possono presentare anche fenomeni GOTTOSI. Questi, insieme all'aumento della prod di acido urico sono incrementati

dall'aumento del met purinico: l'organismo vuole fare gluconeogenesi perchè manca glucosio => vengono liberati aa, che

però non possono essere utilizzati per fare glucosio e vengono utilizzati per produrre purine, basi puriniche che vengono

catabolizzate a dare acido urico che, in presenza di elevate quantità di ac.lattico, non può essere eliminato.

Dato che il fegato non può utilizzare ac.grassi per produrre E, cerca di utilizzare gli aa (demolizione anche delle proteine

colecalciferolo ergocalciferolo

epatiche). La via gluconeogenica non è utilizzabile perchè il Pir non è convertito in glucosio perchè nella via gluconeogenica

(o Vitamina D ) (o Vitamina D )

si forma diidrossiacetonfosfato, sottratto per formare glicerolo-3P (TG). In queste condizioni inoltre il Pir prende

3 2

(nella pelle dei mammiferi) (nei lieviti e piante)

preferenzialmente la via per dare lattato dato che gli elevati livelli di NADH citoplasmatico attivano la lattato DH. => Gi aa

liberati inizialmente con l'intento di formare glucosio, dato che questo non può essere formato, sono utilizzati per formare le

basi puriniche, che nn vengono però utlizzate e sono quindi maggiormente catabolizzate andando ad aumentare i livelli di

Fabbisogno: adulti: 5-10 bambini e donne in gravidanza: 10-25

µg/giorno; µg/giorno

ac.urico. In presenza delle elevate quantità di acidi in circolo, questi rallentano la filtrazione di ac.urico a livello renale e

Deficienza: dovuta a insufficiente esposizione ai raggi solari causa rachitismo nei bambini, e

quindi si deposita a livello dei tubuli renali e delle articolazioni dando fenomeni gottosi.

osteomalacia negli adulti

=> alterato NADH mitocondriale è responsabile della sintesi dei TG e dei corpi chetonici; il NADH citosolico invece

Tossicità: limite tollerabile di assunzio