29 Metabolismo dell eme e metabolismo dell etanolo

Il fegato è il centro di raccolta e riciclaggio centralizzato dell‛organismo

Il fegato è l'organo centrale di raccolta delle sostanze e per riciclarle

metaboliti ai tessuti e distribuirle al resto dell'organismo. Le molecole possono arrivare

periferici dalla vena porta e dall'arteria epatica. Dato che la vena porta porta

il sangue refluo dall'intestino, lil suo contenuto varia in relazione allo

stato alimentare dell'individuo. Vengono trasportati però solo

carboidrati e componenti aa, mentre le componenti lipidiche della

dieta vanno dirett in circolo con i chilomicroni. Con l'arteria epatica

arriva O2 e tutti i metabolita provenienti dai tessuti periferici, tossici

se accumulati e quindi da eliminare. Il fegato elimina queste sost

detossificandole oppure attuando reazioni di conversione di questi

metaboliti e poi li rimette in circolo con la vena epatica.

sostanze provenienti

dall‛intestino (dieta)

O e metaboliti dai

2

tessuti periferici

precursori metabolici o

metaboliti da eliminare

Metabolismo epatico e principali funzioni del fegato

Gli epatociti sono capaci di fare tutti i metabolismi visti:

VLDL (esportano ac.grassi) acidi grassi

trigliceridi NADPH

HDL ribosio glicogeno

colesterolo liposintesi shunt dei

colesterologenesi glicogenosintesi glucosio

pentoso

acidi biliari glicogenolisi

fosfati

(eliminazione del colesterolo) gluconeogenesi

corpi chetonici piruvato

chetogenesi glicolisi

urea ureogenesi glicoproteine,

acido urico proteoglicani

uricogenesi creatina

(è l'unico organo in grado di

crearla!)

purine, pirimidine,

nucleotidi glutatione

proteine plasmatiche, pigmenti biliari

apolipoproteine detossificare metabolizzare

eme l‛etanolo

Metabolismi OPPOSTI! –> Forma eme, e allo stesso tempo lo catabolizza formando

pigmenti biliari.

Metabolismo dei gruppi eme

e del Ferro

gruppo eme

Biosintesi del

nei mitocondri

δ-ammino δ-amminolevulinato

levulinato sintasi

sintasi

Glicina (PALP) (ALA)

δ-amminolevulinato

SuccinlCoA α-ammino-β-

chetoadipato

Prodotto da un enzima PALP-dipendente: condensazione del succinilCoA con la

glicina (liberazione di coA). L'intermedio viene decarbossilato per formare l'ALA Glutammato-1-semialdeide

che, attraverso un'amminimutasi, inserisce sul C un gruppo aldeidico. aminomutasi

Si forma un precursore ottenibile anche da un altro metabolismo che prevede

l'utilizzo di glutammato, che subisce red del gr.carbossilico ad aldeidico con

l'intervento del suo t-RNA. La 1ª via è comunque preferita. Glutammato-tRNA

Glutammato-tRNA reduttasi

sintetasi

Glutammato Glutammato

1-semialdeide

Glutamil-tRNA Glu

2 ALA condensano a dare il 1º anello pirrolico, 4 anelli condensano tra loro e tramite reaz che liberano ioni ammonio e

decarbossilazioni si ottiene il nucleo porfirinico a cui poi si aggiungerà il Fe, formando leg di coordinazione con gli N degli

anelli pirrolici. 2

2 Uroporfirinogeno III

Porfobilinogeno Preuroporfirinogeno

δ-amminolevulinato

(ALA) Coproporfirinogeno III

Protoporfirinogeno IX

Protoporfirina IX

EME

Regolazione della sintesi dell‛eme

La δ-ALA è regolata dalle conc di eme formato = inibitore

allosterico per l'ulteriore sintesi di sè stesso andando ad inibire

il 1º enzima. La sintesi di eme deve essere proporzionale alle

molecole globiniche prodotte con la sintesi proteica perchè

queste si devono condensare.

- Carenza di ferro

- Carenza di vitamina B12

e di acido folico

La sintesi di eme è dipendente anche dalla

presenza di Fe => mancanza di Fe produce le

anemie perchè non si sintetizza abbastanza

eme e le globine correlate.

Carenza di vit B12 e ac.folico impediscono

invece la corretta maturazione dei GR =>

anemia ma per un'altra ragione.

Man mano che l'eme si forma viene rilasciato dal

mitocondrio al citoplasma dove si lega alla

globina per formare emoglobina. In assenza di

globina l'eme rimane nel mitocondrio dove si ox

rapidamente ad emina. Eme ed emina inibiscono

con meccanismo feedback l'ulteriore formazione

di ac.δ-aminolevulinico.

Nb: la sintesi dell'eme fino al δ-aminolevulinato è intra-

mitocondriale, le successive tappe sono extramitocondriali,

eccetto le ultime 2 che sono ancora intramitocondriali. Questa

compartimentazione e l'obbligato passaggio di intermedi attraverso la

membrana mit costituiscono un altro meccanismo di regolazione della

sintesi dell'eme.

Catabolismo dell‛emoglobina e dei gruppi eme: sintesi dei pigmenti biliari

nel reticolo

endoteliale

della milza (aptoglobina)

eme ossigenasi ( si lega a

(idrossilasi mista) mioglobina ed

emoglobina)

reduttasi nel fegato

bilirubina: UDP-

glucuronil

transferasi bilirubina diglucuronide

( insolubile, si lega all‛albumina e viene trasportata al fegato) ( solubile, viene secreta nella bile

nel fegato nell‛intestino

bilirubina diglucuronide

BILIRUBINA DIRETTA

(bile) β-glucuronidasi

bilirubina + acido glucuronico

bilirubina diglucuronide BILIRUBINA INDIRETTA

BILIRUBINA DIRETTA enzimi batterici nell‛intestino

nei reni crasso

urobilinogeno urobilinogeno stercobilinogeno

(plasma) Parte può entrare in circolo ed

ossidazione ossidazione

essere filtrato a livello renale ed

eliminato come urobilina con

l'urina; nell'intestino invece è

urobilina stercobilina

convertito in stercobilina ed

eliminata con le feci.

urine feci

CATABOLISMO DELL'EMOGLOBINA

È laCompleta degradazione della parte proteica che costituisce l'emoglobina: dissocaiazione del tetramero.

Ormoni peptidici che regolano l‛omeostasi degli ioni Ca e fosfato

++

, con il calcitriolo,

Ossigenasi

• utilizza O2 molecolare, NADPH e promuove la dissociazione delle catene globiniche e promuove la rottura

del nucleo porfininico rilasciano l'atomo di C come CO (quota di monossido di C che può legarsi alla mioglobina ed

emoglobina, ma è una quantità estremamente ridotta). Durante la degradazione della strutt tetrapirrolica si ha rilascio di

Paratormone

Fe, legato alla transferrina per essere riciclato. Si formano quindi 4 anelli pirrolici legati fra loro però in una forma lineare

Calcitonina

(biliverdina).

secreto per esocitosi dalle paratiroidi

reduttasi bilirubina,

• La biliverdina viene ridotta da una con fomaz di NADP+ e si forma trasportata al fegato dove viene

• secreta per esocitosi dalle cellule C

•

coniugata con 2 molecole di ac.glucuronico (derivato diglucuronide); il derivato che si ottiene può essere formato anche

sintetizzato in forma di pre-proparatormone

• parafollicolari della tiroide

direttamente nell'epatocita qualora molecole di globina con legato l'eme sfugg