24 Metabolismo degli aminoacidi Reazioni di deaminazione e ciclo dell urea

(GOT)

citosolici

Sono enzimi => se presenti a livello del sangue

vuol dire che c'è degradazione a livello epatico o del

miocardio => utilizzati in test diagnostici.

Rimozione del gruppo amminico

reazioni di deaminazione ossidativa catalizzata dalla

mediante

glutammato deidrogenasi localizzata nei mitocondri

VERA E PROPRIA ELIMINAZIONE DI IONI

AMMONIO!!

NAD

+

reazione reversibile NADH + H +

DEAMINAZIONE OSSIDATIVA : NADP

+

• ox del C a cui è legato il gr amminico

attraverso l'intervento del NAD che si red a NADPH

imminoacido

NADH: si forma + H +

• idrolisi con liberazione di ioni ammonio e α Glutammato

chetoglutarato, utilizzato nel ciclo del TCA cm

intermedio. ADP e GDP glutammato

Si ha quindi liberazione di gr amminici che

reaz reversibile

possono essere escreti. È una deidrogenasi

ATP, GTP

che può procedere quindi anche in senso e NADH

opposto verso la AMMINAZIONE RIDUTTIVA,

catalizzata dallo stesso enzima, ma il coenzima

utilizzato è il NADPH che, legando i gr amminici liberi all'α-

chetoglutarato, si ox a NADP+ formando glutammato.

glutammato DH

La è un enzima mitocondiale => i substrati

devono trovarsi nel mitocondrio. La direzione della reaz

dipende dalle richieste E. È infatti

• attivata da ADP e GDP (quando i livelli E diminuiscono)

• inibita da ATP, GTP e NADH, che indicano che il ciclo del

TCA è efficiente e l'α-chetoglutarato può essere utilizzato per

Ciclo

produrre glutammato. dell‛acido α-chetoglutarato

citrico

Rimozione del gruppo amminico

reazioni di deaminazione ossidativa catalizzate da

mediante

aminoacido ossidasi flaviniche localizzate nei perossisomi del fegato e rene

aa ossidasi a livello perossisomale

Esistono reaz di che contengono coenzimi flavinici. Si trovano in fegato/rene e

possono agire sia su L che D aa.

- L-aminoacido ossidasi FMN-dipendente (scarso significato fisiologico)

- D-aminoacido ossidasi FAD-dipendenti hanno FMN come coenzima ma la loro rilevanza è

limitata

La reaz procede con l'ox e la formaz di imminoacicido, seguita da idrolisi e liberazione di gr ammonio e formazione del

chetoacido corrispondente. FMN FMNH

R R

R

2

o o

FAD FADH

2 Le D-aa ossidasi sono invece FAD-dipenenti e sono

importanti perchè possono ox e deaminare i D aa

introdotti dalla dieta, prodotti dal met della flora intestinale

O

½ O + H O H O 2 e che, se non degradati, potrebbero andare ad interferire

2 2 2 2

catalasi con il met degli L-aa, normalemtne utilizzati per la sintesi

I coenzimi ridotti non possono essere riossidati a livello della proteica

catena respiratoria mitocondriale in quanto queste reazioni => sono importanti x eliminare aa la conf scorretta degli

avvengono nei perossisomi => vengono ossidati grazie aa che interferiscono con il normale met dell'organismo.

all'O2 molecolare ad acqua ossigenata, eliminata e

perossidasi catalasi

degradata poi dalle e dalle a

composto come ossigeno ed acqua, non tossici.

Rimozione del gruppo amminico

reazioni di deaminazione non ossidativa

mediante

La rimoz del gr amminico avviene in questo caso per semplice idrolisi, ma sono tutte

reaz che richiedono vitamina B6 nella forma di piridossal fosfato (PALP)

H O

Serina deidratasi 2 PALP

PALP = temporaneo CH

CH 3

accettore dei gruppi 3

amminici piruvato

H O

2 PALP

Treonina deidratasi succinilCoA

CH CH

2 2

CH CH

3

1. Rimozione iniziale di una molecola di H2O 3

α-chetobutirrato

2. Spostamento del doppio leg, che forma l'imminoacido

3. La successiva idrolisi forma l'α-chetoacido H S

2

Cisteina desulfidrasi PALP

• In auesto caso si ha CH

CH 3

eliminazione di un 3 piruvato

gruppo sulfidrilico invece

dell'acqua

Destino metabolico dei gruppi amminici Dona gruppo

amminico della

e dell‛NH prodotti nei tessuti Reazioni di amminazione riduttiva o catena laterale

3 transaminazione

Da aminoacidi per reazioni

Tutte queste reaz possono avvenire in tutti i distretti Glutamina sintetasi

o altri composti biosintetiche

dell'organismo, che possono quindi liberare i loro azotati

gruppi amminici. RENE

(es. basi azotate)

Gli ioni ammonio sono tossici per l'organismo perchè

alterano il pH => devono essere eliminati attraverso il

rene come glutammina oppure attraveso il fegato per

formazione di urea. La glutammina

L-glutammato Glutaminasi trasporta 2 gruppi

Glutammina Glutammato amminici: quelli

deidrogenasi

sintetasi provenineti dalle

reaz di

(mitocondriale) transaminazione e

Glutaminasi Alanina

amino quelli che devono

transferasi essere trasportati

-glutamilfosfato dai tessuti

extraepatici per

Glutammina essere eliminati.

Ciclo del

sintetasi glucosio- Altre a queste

alanina funzioni, viene

utlizzata in reazioni

anaboliche e di

biosintesi, però

quando si ha un

L-glutammina

Gli ioni ammonio devono essere Alanina forte catabolismo

amino

trasportati agli organi deputati alla loro di aa, viene inviata

trasportatore di transferasi

eliminazione. Non possono essere a rene/fegato per

ammoniaca nel sangue Glutammato

trasportati cm tali altrimenti altererebbero eliminare ioni

deidrogenasi

il pH del sangue => vengono legati al Reazioni di ammonio.

amminazione

glutammato (sul carbossile della catena riduttiva o

laterale) per formare glutammina, che può transaminazione

andare al rene o al fegato.

Come fanno i gr.amminici a raggiungere rene/fegato?

tess extraepatici,

A livello dei il glu che deriva da transamminazione può raggiungere il fegato cm tale ed entrare

nei mitocondri dell'epatocita => viene in parte utilizzato per essere trasportato all'epatocita.

Gli ioni ammonio che derivano dalla deamminaz ox/non ox degli aa nei tessuti extraepatici, per poter essere

trasportati a fegato/rene posssono essere

• in parte legati all'α-chetoglutarato mediante amminazione riduttiva (quando l'α-chetoglutarato è in eccesso

rispetto alle richieste) glutammina

• la maggior parte si legano però al glutammato formando (il suo gruppo laterale reca un gruppo

carbossammide: è l'ammide dell'acido glutammico), che arriva al fegato e al rene => l'ammonio arriva in questa

forma e deriva non solo dagli aa e anche dal metabolismo di altre molecole azotate come le basi azotate.

glutammina sintetasi,

Questa reaz richiede richiede E come ATP perchè la glutammina, rispetto al glutammato,

ha un NH2 legato al gr carbossilico (gr.ammidico che necessita E per essere formato). Si forma infatti un

intermedio fosforilato in γ che attiva il C in modo che poi possa legare il gr.ammonio. È una reaz

IRREVERSIBILE, che richiede un enzima diverso (glutamminasi) per procedere in senso inverso.

La glutammina può raggiungere il rene, ma può avere anche significati anabolici in qnt è utilizzata in molte reaz di

sintesi di composti azotati e rappresenta anche la principale forma di trasporto non tossica dell'ammoniaca; è

presente in circolo in maggiore quantità rispetto agli altri amminoacidi.

muscolo

Nel esiste un'altra modalità aggiunti a per far arrivare gr.amminico all'epatocita (meccanismo che prevale

CICLO GLU-ALA:

a livello muscolare): nel muscolo i gr.amminici vengono ceduti all'α-chetoglutarato che si

converte in glutammato cn la deamminaz riduttiva. Parte del glutammato può andare ditettamente al fegato, può

l'ala-trasnferasi,

organicare altri gr.amminici formando glutammina, ma nel muscolo prevale la via che, attraverso

prevede la cessione del gr.amminico del glutammato all'alanina => non si ha sottrazione di α-chetoglutarato dal

ciclo del TCA perchè si riforma (bilancio mantenuto). L'ala che si forma può essere infatti messa in circolo e

arrivare al fegato. Questo è il meccanimso più usato dal muscolo.

Quando la glutammina arriva al fegato, libera glutammato e il gr.amminico della catena laterale tramite l'enzima

glutaminasi => Il glutammato può liberare ammoniaca o può essere transaminato ad α-chetoglutarato. L'Ala può

subire solo transaminazione, diventando piruvato che, nell'epatocita, può essere utilizzato per fare

gluconeogenesi. Il Glucosio formato viene rilasciato in circolo, riacquisito dal muscolo che può ridare Pir attraverso

la glicolisi ed essere utilizzato per scopi E –> vantaggio di questa via è che si viene a riprodurre il Pir a livello

epatico, riciclato poi mediante conversione a glucosio, per rendere molto attivo questo ciclo sopratt in caso di

digiuno, in cui sarà necessario catabolizzare le proteine muscolari, la cui ammoniaca che si viene a formare sarà

eliminata per transaminazione. Negli altri tessuti extraepatici non è necessario qst processo perchè le proteine

sono degradate in quantità minori durante il digiuno. NB: sono reazioni di TRANSAMINAZIONE!

IL CICLO GLUCOSIO-ALANINA RIFORNISCE LE CELLULE MUSCOLARI DI GLUCOSIO

La gluconeogenesi è la via metabolica, soprattutto epatica, deputata a produrre glucosio a partire da altre sostanze.

A tale scopo, la molecola di partenza può essere l’acido lattico presente in circolo, generato soprattutto dal

metabolismo dei globuli rossi e delle cellule muscolari in intensa attività. Questo scambio ciclico di glucosio e acido

ciclo di Cori,

lattico tra fegato ed eritrociti è detto o ciclo dell’acido lattico. Nel ciclo il glucosio, dopo essere stato

trasformato nel prodotto finale della glicolisi, l’acido piruvico viene ridotto ad acido lattico utilizzando il NADH

prodotto nella glicolisi e riversato in circolo dalle cellule muscolari o dagli eritrociti; una volta giunto al fegato e, in

misura minore, al rene l’acido lattico viene

utilizzato come molecola di partenza per la

sintesi di glucosio attraverso la gluconeogenesi.

Fegato e rene possono utilizzare come molecola

di partenza per la sintesi di glucosio nella

gluconeogenesi anche il glicerolo liberato dal

metabolismo dei trigliceridi nel tessuto adiposo

e quindi riversato in circolo. Tuttavia la

gluconeogenesi da acido lattico e da glicerolo,

ancorché importante per il recupero di glucosio

dai suoi metaboliti, non porta alla produzione

netta di glucosio da fonti non glicidiche; infatti

glicerolo e acido lattico vengono prodotti

metabolizzando molecole di glucosio. Quindi in

caso di digiuno la gluconeogenesi da acido

lattico non risolve il problema del cessato

apporto alimentare di zuccheri, mentre quella