2. Patologie del sistema immunitario

Patologie del sistema immunitario

Immunologia

Si definisce la scienza che si occupa dello studio del sistema immunitario (S.I.) e delle sue risposte nei confronti dei patogeni.

Immunità: resistenza alle malattie, in particolare a quelle infettive.

Sistema immunitario: è l’insieme di cellule, tessuti e molecole che mediano la resistenza alle malattie. La sua funzione è quella di prevenire le infezioni e di eradicarle una volta stabilitesi nell’organismo.

Risposta immunitaria: sequenza di reazioni che si innescano a seguito dell’incontro delle cellule e delle molecole del S.I. con gli agenti patogeni.

Tipi di risposte immunitarie

Le risposte immunitarie che difendono gli individui dalle infezioni sono di due tipi: l’immunità innata o l’immunità adattativa.

Immunità innata

L’immunità innata rappresenta la prima barriera protettiva in caso di infezioni ed è mediata da cellule e proteine sempre presenti nel nostro organismo. Blocca l’ingresso dei microrganismi ed elimina quelli che sono riusciti a penetrare nei tessuti dell’ospite. Riconosce i microbi ma non reagisce contro sostanze di natura non infettiva.

• Barriere epiteliali della cute, dell’apparato gastroenterico e respiratorio
• Leucociti polimorfonucleati, PMN (principalmente neutrofili)
• Monociti
• Cellule natural killer (NK)
• Macrofagi
• Cellule accessorie (c. dendritiche e c. di Langherans)
• Numerose proteine plasmatiche (es. complemento)
• Sostanze dotate di potere antibiotico

Immunità adattativa o acquisita

L’immunità adattativa si sviluppa più lentamente e media la fase più tardiva ed efficace nella difesa contro gli agenti infettivi. Viene attivata dai microbi che riescono a superare le difese iniziali ed invadono i tessuti e viene “acquisita” solo in seguito al contatto con i patogeni. A differenza dell’innata, l’immunità adattativa mantiene una “memoria” dell’evento che ne ha innescato l’attivazione che ne potenzia un successivo intervento. È messa in atto specificamente nei confronti dei singoli antigeni.

• Linfociti T e B
• Anticorpi
• Cellule presentanti antigene APC

L'immunità innata (o naturale)

I “sensori” che condizionano il funzionamento del sistema dell’immunità innata sono strutture molecolari associate a numerosi tipi di patogeni, rappresentati da: (esempio: molecole solubili associate al lipopolisaccaride dei Gram negativi) e da una serie di pericolo, che le cellule danneggiate o necrotiche rilasciano nei liquidi circolanti e nei fluidi interstiziali (esempio: allarmine).

Tra i recettori cellulari che riconoscono queste strutture i più importanti sono i Toll-like receptors (TLR), proteine omologhe alla proteina Toll di Drosophila.

I TLR hanno anche una collocazione strategica nella cellula, infatti i TLR che riconoscono componenti superficiali di batteri o miceti si trovano sia sulla membrana plasmatica, mentre i TLR che riconoscono gli acidi nucleici virali o microbici, sono localizzati nelle membrane intracellulari, negli endosomi. In questo modo riconoscono sia i microbi extra- che intra-cellulari ed attivano un fattore di trascrizione (NF-kB) che induce la produzione di citochine e l’attività microbicida di alcune cellule (es.: fagociti). La produzione di citochine innesca la risposta infiammatoria, al fine di tentare di mantenere localizzato il processo infettivo o di innalzare la temperatura corporea (febbre) per contrastare la replicazione virale.

Caratteristiche dell'immunità innata

• La risposta è identica a incontri ripetuti con lo stesso antigene, mentre i componenti dell’immunità acquisita rispondono sempre meglio ad ogni successivo incontro con uno stesso agente patogeno.
• Il sistema dell’immunità naturale non risponde ai costituenti dell’ospite:
• È specializzato nel riconoscere strutture microbiche.
• Le cellule di mammifero esprimono molecole protettive nei confronti dell’immunità innata.

Barriere fisiche e chimiche

Gli epiteli (cutaneo, gastroenterico e respiratorio), nell’immunità innata, fungono da barriera fisica e chimica (producono sostanze ad azione antimicrobica, le defensine) contro le infezioni ed inoltre i linfociti intraepiteliali hanno un recettore per l’antigene scarsamente diversificato (gammadelta) che riconosce lipidi di derivazione microbica e altre strutture comuni a molti microbi.

Il ruolo dei fagociti

I granulociti polimorfonucleati o neutrofili sono il tipo dominante di leucociti nel sangue circolante, derivano da staminali del midollo osseo. Il loro citoplasma è pieno di una serie di lisosomi, il che gli conferisce un aspetto granulare, che intervengono nell’uccisione dei patogeni fagocitati.

I macrofagi derivano da monociti circolanti, originati a loro volta da staminali del midollo osseo. A livello tissutale i monociti vanno incontro a maturazione e diventano macrofagi, questi ultimi possono essere attivati dai microbi e differenziarsi in cellule specializzate di quel tessuto, ad esempio: macrofagi alveolari negli alveoli, cellule di Kupffer nei sinusoidi epatici, osteoclasti nel tessuto osseo, cellule della microglia nel SNC.

I fagociti circolanti (neutrofili e monociti) vengono richiamati nei focolai infettivi da sostanze chemotattiche, qui riconoscono ed inglobano microrganismi per poi ucciderli all’interno del citoplasma. I neutrofili hanno vita media relativamente breve e muoiono dopo poche ore dalla fagocitosi nei tessuti extravascolari. I monociti, differenziati in macrofagi, sopravvivono a lungo nei tessuti extravascolari.

Sistema del complemento

Il sistema del complemento nell’immunità innata è attivato dai batteri attraverso la via alternativa e la via della lectina, mentre nell’immunità acquisita è attivato dagli anticorpi attraverso la via classica.

È costituito da proteine plasmatiche con un ruolo importante nell’immunità e nell’infiammazione. A seguito dell’attivazione, diverse proteine del complemento opsonizzano (rivestono) le particelle microbiche per facilitarne la fagocitosi e l’attivazione del processo infiammatorio locale, attraverso l’aumento della permeabilità vascolare e la chemiotassi dei leucociti. L’attivazione del complemento, alla fine, genera un complesso di attacco alla membrana CAM, simile ad un poro, che uccide il patogeno attraverso l’alterazione del bilancio osmotico.

I componenti del sistema, numerati da C1 —> C9, sono presenti nel plasma in forma inattiva e molti di loro vengono attivati per proteolisi, acquisendo a loro volta attività proteolitica ed agendo quindi secondo un meccanismo enzimatico a cascata. La fase critica è l’attivazione di C3. Il taglio di C3 avviene attraverso tre vie:

• La via classica è innescata dalla fissazione di C1 a complessi Ag-Ab; fa quindi parte dei meccanismi di difesa inducibili perché presuppone la presenza di specifici Ab.
• La via alternativa è innescata da polisaccaridi batterici ed altre componenti della parete microbica.
• La via della lectina, in cui una lectina plasmatica lega residui di mannosio sui microrganismi e attiva un componente iniziale della via classica, ma in assenza di Ag-Ab.

Tutte e tre le vie portano alla formazione di una C3-convertasi che taglia C3 in C3a e C3b. Le molecole di C3b si depositano sulla superficie cellulare, dove si combinano con il complesso della convertasi, per formare la C5-convertasi; questo nuovo complesso taglia C5 in C5a e C5b. C5b si lega alla membrana e favorisce l’assemblaggio del complesso di attacco alla membrana CAM (C5b —> C9).

Funzioni delle anafilotossine

I fattori derivati dal complemento, C4a + C3a + C5a sono definiti anafilotossine e mediano numerosi fenomeni dell’infiammazione acuta:

• Aumentano la permeabilità vascolare e causano vasodilatazione inducendo i mastociti a rilasciare istamina;
• Attivano i leucociti aumentandone l’adesione all’endotelio, C5a è inoltre un potente agente chemiotattico per neutrofili, monociti, eosinofili e basofili.

L’attivazione del complemento è finemente regolata da proteine regolatrici cellulo-associate. La presenza di questi inibitori nelle membrane delle cellule dell’ospite le protegge da un’attivazione inappropriata del sistema. Deficit ereditari di tali proteine regolatrici conducono ad un’attivazione spontanea del complemento. Ad esempio il fattore accelerante il degrado (DAF) normalmente limita la formazione di C3 e C5-convertasi, nell’emoglobinuria parossistica notturna, un deficit acquisito di DAF comporta una lisi degli Er. mediata dal complemento.

Risposte immunitarie precoci

Le risposte immunitarie precoci sono la prima linea di difesa contro le infezioni e sono responsabili dell’attivazione delle risposte acquisite. In che modo? Gli effettori della risposta immunitaria innata (neutrofili, macrofagi e cellule accessorie) in primo luogo, riconoscono, fagocitano e degradano il bersaglio; quindi producono citochine e presentano l’antigene ai linfociti T attivando a questo punto le reazioni dell’immunità adattativa.

Immunità adattativa (o acquisita)

I linfociti sono le uniche cellule dotate di recettori specifici per l’antigene e quindi rappresentano la componente principale dell’immunità acquisita. I linfociti sono distinti in due categorie principali: T e B, deputati i primi all’immunità cellulo-mediata, i secondi, dopo l’evoluzione in plasmacellule, alla produzione di Ab e quindi all’immunità umorale.

Immunità umorale

L’immunità umorale protegge da patogeni extracellulari e dalle loro tossine. Si innesca quando un Ag extracellulare viene in contatto, da una parte con i linfociti B dotati dello specifico recettore, al quale si lega inducendo così la produzione degli anticorpi effettori della risposta immune umorale; dall’altra con un macrofago o una qualsiasi altra cellula dotata di potere fagocitario (dendritiche, Langherhans ecc..), capace di presentare l’antigene (cellula APC) ai linfociti T-CD4+.

Immunità cellulo-mediata

L’immunità cellulo-mediata difende dai patogeni intracellulari. Si innesca quando i linfociti T-CD8+ provvisti di un recettore TCR con un particolare “specificità”, incontrano una qualsiasi cellula dell’organismo che abbia esposta sulla membrana una molecola estranea specifica per il proprio recettore TCR.

Cellule del sistema immunitario

Linfociti

I linfociti e le altre cellule immunitarie non risiedono in un dato tessuto ma sono cellule itineranti, migrano cioè negli organi linfoidi, in altri tessuti, nel sistema circolatorio e linfatico. In biologia si definisce Homing linfocitario, il fenomeno attraverso il quale i linfociti riconoscono i focolai di infezione e migrano attivamente verso di essi.

La linea linfocitaria prende origine da una cellula staminale emopoietica pluripotente in grado di generare la linea mieloide (Er., granulociti, piastrine e monociti) e a linea linfoide.

I linfociti così originati vanno incontro a processi di maturazione negli organi linfoidi primari: midollo osseo (linfociti B) o timo (linfociti T). Nel corso della maturazione, i linfociti, acquisiscono o perdono molecole di superficie che quindi ne caratterizzano i vari stadi. I linfociti maturi migrano negli organi linfoidi periferici (milza, linfonodi, tessuti linfoidi associati alla cute ed alle mucose) dove risiedono in attesa di incontrare l’antigene.

I linfociti maturi sono definiti vergini, cioè immunologicamente inesperti, fino a che non incontrano l’antigene. In seguito all’incontro con l’Ag, i linfociti vergini si differenziano in cellule effettrici, in grado di riconoscere ed eliminare l’Ag. Le cellule effettrici si possono a loro volta differenziare in cellule della memoria immunologica. Le cellule della memoria permangono nell’organismo per anni. La memoria, insieme alla tolleranza, è una delle principali caratteristiche del sistema immunitario.

Grazie alle cellule della memoria, la risposta nei confronti di uno stesso antigene, che si ripresenti nell’organismo anche a distanza di anni, è molto più rapida ed intensa (risposta di richiamo) della risposta iniziale (risposta primaria). Ciò è conseguenza dell’espansione clonale delle cellule coinvolte nella specifica risposta immune primaria, alcune delle quali permangono come cellule della memoria.

Ciascun linfocita T o B esprime recettori per uno specifico antigene e la popolazione linfocitaria complessiva è in grado di riconoscere una vasta gamma di antigeni.