2. Patologie del sistema immunitario

CELLULE DENDRITICHE

Sono cellule ricche di fini processi citoplasmatici simili a dendriti.

Possono essere suddivise in due tipi funzionalmente distinti.

Le cellule dendritiche interdigitate (o cellule dendritiche) sono le principali cellule che presentano

• l’antigene ai linfociti T (APC). Esprimono elevati livelli delle molecole MHC di classe II. 9

Le APC sono specializzate e deputate alla captazione, al trasporto agli organi linfoidi periferici e

alla presentazione degli antigeni microbici, che sono penetrati attraverso la cute ed i tratti

respiratorio e gastro-enterico, in forma processata ai linfociti.

Le cellule dendritiche interdigitate negli e sotto gli epiteli, in posizione strategica per catturare i

germi al loro ingresso nell’organismo (esempio: cellule di Langerhans dell’epidermide)

Le cellule dendritiche follicolari sono presenti nei centri germinativi degli organi linfoidi

• periferici. Esprimono recettori per il frammento Fc delle IgG e per proteine del complemento.

Presentano gli Ag ai linfociti B; quindi promuovono le risposte anticorpali ma non sono implicate

nella cattura degli antigeni da presentare ai linfociti T.

MACROFAGI

Sono cellule issutali derivanti dai monociti circolanti dopo la loro migrazione dal circolo sanguigno

ai tessuti. Sono distribuiti nel tessuto connettivo e sparsi in organi come il fegato (cellule di

Kupffer), la milza ed i linfonodi (istiociti), i polmoni (macrofagi alveolari), SNC (microglia). Tutte

queste cellule costituiscono il sistema dei fagociti mononucleati noti anche con il vecchio nome di

sistema reticoloendoteliale.

I monociti originano da precursori nel midollo osseo e circolano nel sangue per circa un giorno.

Sotto l’influena di molecole di adesione e chemochine, migrano verso i siti di danno. Raggiunto il

tessuto extravascolare si trasformano in macrofagi, leggermente più grandi, con vita maggiore e con

una maggiore capacita fagocitica

I macrofagi, come i neutrofili (l’altro tipo di cellula fagocitica), ingeriscono ed eliminano

microrganismi e tessuti morti.

I macrofagi inoltre agiscono in stretta relazione con i linfociti, infatti presentano gli Ag ai linfociti T

ed a loro volta rispondono a segnali da parte dei linfociti T.

Nello specifico:

- i macrofagi presentano gli Ag ai linfociti T ed

esprimono molecole di membrana (costimolatori) e

citochine (in particolare IL-12) che stimolano la

risposa delle cellule T;

- i linfociti T attivati producono citochine che reclutano

i monociti circolanti, ad esempio INF-γ è un potente

attivatore dei macrofagi . 10

MASTOCITI

Sono cellule fisse distribuite nel tessuto connettivo.

Esprimono sulla loro superficie il recettore legante la

porzione Fc delle IgE.

Contengono dei granuli citoplasmatici contenenti dei

mediatori (istamina e prostaglandine).

Il legame delle IgE ai recettori ne favorisce la degranulazione

ed il rilascio dei mediatori. Questo tipo di risposta si verifica

nelle reazioni allergiche. (i basofili sono il corrispettivo dei

mastociti nel sangue circolante).

TESSUTI DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Le cellule del sistema immunitario sono organizzate in tessuti linfoidi. Questi si dividono in:

organi linfatici centrali (primari o germinativi) in cui maturano i linfociti T e B —> midollo

• osseo e timo.

organi linfatici periferici (o secondari) in cui si sviluppano le risposte adattative in risposta alle

• infezioni —> linfonodi, milza e MALT (sistema immunitario associato alle mucose ed alla cute).

La struttura degli organi linfatici periferici è tale da favorire l’interazione tra Ag, APC e linfociti

(quindi la risposta immunitaria), inoltre anche l’interazione tra linfociti T e B.

I linfociti T maturi vergini transitano attraverso gli organi linfoidi periferici a caccia dell’Ag.

Le cellule effettrici migrano poi dai linfonodi alle sedi di infezione.

Struttura del linfonodo

I linfonodi sono ammassi nodulari di tessuto

linfoide intercalati lungo i vasi linfatici e

diffusi in tutto l’organismo.

In quanto organo pieno è costituito da una

capsula e da un parenchima di tessuto linfoide.

La capsula invia trabecole all’interno del

linfonodo, lungo cui la linfa penetra

nell’organo, attraverso vasi linfatici afferenti.

Nel parenchima del linfonodo si distinguono

tre diverse regioni che si estendono dalla

capsula all’ilo e prendono il nome di zona

corticale, paracorticale e midollare.

La zona corticale è costituita da aggregati

sferici di linfociti che formano i noduli o

follicoli.

I follicoli possono essere costituiti da linfociti

B fortemente addensati e allora prendono il

nome di follicoli primari. Più comunemente

essi contengono un territorio centrale costituito

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da macrofagi, linfociti e cellule dendritiche. Questa zona prende il nome di centro germinativo e

l’involucro che lo circonda costituisce la zona mantellare. Se i follicoli sono provvisti di centro

germinativo prendono il nome di follicoli secondari. Pertanto i follicoli secondari completamente

sviluppati comprendono i linfociti dei centri germinativi, quelli dalle zone mantellari e APC (cellule

follicolari dendritiche), oltre ai macrofagi. Disposizione dei linfociti nella zona corticale:

- linfociti B-vergini si trovano nei follicoli primari della corticale,;

- cellule B della memoria si trovano nei centri germinativi;

- le zone mantellari dei follicoli secondari sono occupate prevalentemente da linfo B maturi che

esprimono IgG ed IgM di membrana;

- nelle zone interfollicolari della corticale si trovano linfociti B e T;

- rari linfociti T-helper si localizzano nei centri germinativi.

La zona corticale profonda, prende il nome di zona corticale parafollicolare, nota anche come area

T. In essa si concentrano i linfociti T e le cellule dendritiche che hanno catturato l’Ag, permettendo

quindi l’attivazione dei linfociti stessi.

La zona midollare è costituita da cordoni cellulari formati da plasmacellule (i linfociti B midollari

sono cellule effettrici che producono Ab) e macrofagi.

A livello dell’ilo sono presenti i vasi sanguigni afferenti ed efferenti.

Lo schema (A) illustra la via attraverso la quale i linfociti T e B vergini migrano nelle diverse aree

del linfonodo. I linfociti penetrano nello stroma del linfonodo attraverso una venula ad endotelio

alto, e vengono attratti nei diversi compartimenti del linfonodo da chemochine prodotte localmente,

che si legano specificamente ai diversi tipi cellulari. La figura mostra anche la migrazione delle

cellule dendritiche che captano l’Ag a livello degli epiteli, entrano nel linfonodo tramite i vasi

linfatici afferenti e vanno a localizzarsi nelle aree T del linfondo.

Nella foto (B), in verde i linfociti B localizzati nei follicoli, in rosso linfociti T, situati nell’area

parafollicolare. 12

All’interno dei linfonodi avviene il ricircolo dei linfociti, importante per i linfociti T citotossici, che

devono individuare ed eliminare i germi in qualsiasi tessuto. Le plasmacellule invece rimangono

negli organi linfoidi ma gli Ab vengono trasportati a distanza.

Come avviene il ricircolo dei linfociti T?

-I linfociti T vergini migrano dal sangue attraverso le venule ad endotelio alto nell’area T dei

linfonodi, dove vengono attivati dagli Ag. I linfociti T attivati escono quindi dal linfonodo, entrano

nel torrente sanguigno, e migrano ai focolai di infezione dei tessuti periferici.

IL COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITA’ (MHC)

Il complesso MHC umano, detto anche complesso degli antigeni leucocitari umani (HLA)

è formato da un gruppo di geni localizzati sul cromosoma 6, che codifica pr le molecole

MHC di classe I, II e III. 13

Il sistema MHC è altamente polimorfo, ovvero esistono diverse forme alternative (alleli) di

un gene per ogni locus. Tale polimorfismo de da un lato genera un set di molecole MHC

differenti (specifiche per Ag diversi), dall’altra è alla base del rigetto dei trapianti.

Il sistema venne infatti definito di “istocompatibilità” per la caratteristica delle molecole

MHC di indurre una risposta immunitaria nei soggetti trapiantati. Il rigetto del trapianto è

una risposta immunitaria contro cio che non è nostro e spesso è una reazione contro i

complessi MHC dell’altro individuo (molto diversi da individuo ad individuo).

Le molecole MHC sono abbastanza complesse, la cui funzione è quella di regolare la

risposta immune, in quanto sono molecole che accolgono sulla membrana cellulare

frammenti degli Ag da presentare ai linfociti T.

Sono divise in due classi principali in base alla loro struttura, funzione e distribuzione:

Molecole MHC di classe I - (sx) è un eterodimero costituito da due catene legate non

• covalentemente: una catena alpha, codificata dal MHC, ed una catena beta2-

microglobulina, non codificata dal MHC. La catena alpha è costituita da: una regione

extracellulare che contiene una tasca con i residui polimorfici dove si lega il peptide

antigenico da presentare ai linfo T ed una regione conservata che lega CD8, espressa

da linfociti T-citotossici; una regione idrofoba che attraversa la membrana ed una

regione C-term che attraversa la membrana. In generale espongono peptidi derivati da

proteine citoplasmatiche (ad esempio antigeni virali). Tutte le cellule nucleate esprimono

le molecole MHC di classe I.

Molecole MHC di classe II - eterodimeri costitutiti da una catena alpha ed una beta legate

in maniera non covalente, entrambe codificate dall’MHC. Le catena constano ognuna di

una porzione extracellulare, una di membrana ed una che sporge nel citosol. Nella

porzione extracellulare è presente la tasca in cui viene esposto il peptide antigenico e il

sito di legame per la molecola CD4, espressa dai linfociti T-helper. In generale legano

peptidi derivanti da antigeni extracellulari (ad esempio batteri) che sono stati internalizzati.

Sono espresse da tutte le APC (cellule dendritiche e macrofagi). 14

molecole di classe

Il sistema MHC codifica anche altre proteine, dette anche III, quali:

proteine del complemento, citochine come il fattore di crescita tumoralee la linfotossina.

Le interazione tra le cellule del sistema immunitario (linfo T e cellule bersaglio o APC)

“restrizione MHC”

sono quindi dipendenti dagli Ag di istocompatibilità —>

L’attivazione dei linfo T-helper CD4 avviene tramite il riconoscimento simultaneo dell’Ag e

delle molecole di classe II sulla APC.

L’attivazione dei linfo T-citotossici CD8 avviene tramite riconoscimento simultaneo dell’Ag

e delle molecole di classe I sulla cellula bersaglio.

In questo caso si parla di Codominanza: ogni individuo eredita un gene da un genitore ed

insieme esprimono un fenotipo tipico -> ogni individuo esprime un proprio MHC.

Genetica del sistema MHC: Ogni individuo possiede due alleli per ogni gene MHC, uno da

entrambi i genit