19 Destini metabolici del colesterolo, Ormoni steroidei

Derivano dal colesterolo => hanno nucleo steroideo, hanno 21 C e hanno, rispetto al colesterolo, una catena legata al C17

di soli 2C, hanno un OH al C11 e 2 gruppi cheto: nella catena laterale sul C20 e uno derivante dall'ox dell'OH in 3 del

colesterolo. Rispetto al loro precursore hanno anche il doppio leg spostato tra C4 e C5.

Nell'aldosterone è presente anche un gruppo

Aldosterone aldeidico che può formare un gruppo

semiacetalico se reagisce con l'OH in 11 (2 forme

in equlibrio fra loro). Viene secreto con un

SINTESI, RILASCIO E TRASPORTO DEGLI ORMONI ritmo circadiano ed

GLUCOCORTICOIDI eliminato cm tale

Sono sintetizzati nella corticolale del surrene e rilasciati in attraverso le urine. Il

seguito allo stimolo dell'ormone ACTH (adrenocorticotropo)

Sintesi, rilascio e trasporto ritmo circadiano del

a sua volta rilasciato dall'ipofisi anteriore (adenoipofissi) in

degli ormoni glucocorticoidi cortisolo non è tanto

seguito ad uno stimolo ipotalamico: rilascia il fattore di legato a giorno e notte,

rilascio della corticotropina CRH => il rilascio avviene ma a sonno e attività

quando un opportuno stimolo (come l'ipoglicemia) a livello lavorativa:

ipotalamico determina un rilascio di Ach /5-HT, che portano se l'individuo dovesse cambiare i

a secrenere CRH; questo va ad agire sull'adenoipofisi suoi ritmi lavorativi, anche il

inducendola a rilasciare ACTH, la quale agisce sulla rilascio di cortisolo si adegua.

corticale del surrene e, aumentando la produzione di cAMP, CRH:

la induce a produrre glucorticoidi. fattore di rilascio

Il rilascio è regolato dai livelli di cortisolo stesso (feedback): della corticotropina

inibisce il rilascio di ACTH e anche del CRH –> se il

cortisolo raggiunge livelli adeguati va ad inibire gli stimoli

ipotalamico e adenoipofisiario responsabili della sua sintesi.

Tessuti bersaglio Adenoipofisi

(fegato, tessuto adiposo) (cellule corticotrope)

Transcortina

(proteina legante

l‛ormone)

Complesso ACTH:

transcortina-cortisolo ormone

(nel plasma) adrenocorticotropo

Una volta nel plasma, legato alla transcortina, il cortisolo viene

portato ai tessuti bersaglio:

• Sul fegato attiva la gluconeogenesi

• Nel t.adiposo attiva la lipolisi

• Attivando la lipolisi nell'adipocita, aumenta la quantità di Corticale del surrene

acetil CoA nel fegato => produzione di corpi chetonici

Corticotropina o ACTH (ormone adrenocorticotropo)

Ormoni e sostanze ormono-simili derivate dalla

proteolisi selettiva della pro-opiomelanocortina

(POMC) (285 aminoacidi)

ACTH è un ormone proteico che viene sintetizzato nell'adenoipofisi per trascrizione di un gene mlt più grande rispetto

all'ormone finale: questo gene codifica infatti per la POMC, che dà origine ad una proteina estesa (precursore), la

frammentazione della quale (per scissione proteolitica) porta alla produzione di varie molecole.

Ormoni sessuali: caratteristiche chimiche

Derivano dal colesterolo.

androgeni

Gli hanno 19 C e sono privi

del tutto della catena laterale;

Androgeni

[C19]

sul C17 hanno un OH (testorone) o un

gruppo cheto (androstenedione,

prodotto in parte anche dalla corteccia Androstenedione

Testosterone

del surrene, oltre che dalle gonadi). Il

gruppo OH del colesterolo è un gruppo

cheto e il doppio leg è spostato.

Hanno 18 C, mancanti della catena laterale.

Estrogeni C10

C10

[C18] * * Estrone

In C17 si trova un OH o un gruppo cheto 17 -estradiolo

(estrone). Manca un metile al C10 rispetto

agli androgeni, ma hanno caratteristica

fondamentale di avere anello A del nucleo

steroideo aromatizzato (benzenico), in cui in

3 si trova OH.

Progestinici Hanno 21 C perchè mantengono la catena laterale sul

[C21] C17, doppio leg in 4-5 e gruppo cheto in C3.

Progesterone

Stimolo GnRH o FSH-RH:

Ipotalamo ormone per il rilascio

Sintesi e rilascio delle gonadotropine

GnRH

degli ormoni sessuali (detto anche

ormone per il rilascio

(androgeni, estrogeni e dell'ormone luteinizzante)

progestinici)

Prodotti prevalentemente dalle gonadi. Il rilascio

avviene in seguito a stimolazione di ovaie/testicoli da

parte di FSH e LH.

Gli ormoni prodotti in parte agiscono sugli organi che li

hanno prodotti, ma possono essere anche rilasciati in

circolo x agire su tessuti periferici e determinare lo

sviluppo dei caratteri secondari maschili/femminili. Il Adenoipofisi

trasporto avviene smpr tramite una proteina plasmatica LH:

a cui si legano. ormone

adrenocorticotropo

luteoteopo

Tessuti bersaglio FSH:

(mammelle, ovaie, utero, testicoli) Ormone follicolo-

stimolante

FSH e LH

Testosterone, 17β-estradiolo, progesterone

proteina legante

l‛ormone

(globulina)

Complesso Cellule di

Proteina-ormone Leydig

(nel plasma)

Sono ormoni proteici, entrambi costituiti da 2 subunità: α, comune sia ad LH che a

FSH (e anche al TSH, lrmone tireotropo e all'ormone rilasciato dalla placenta = CG); e

Gonadotropine: β, differente in base all'ormone comsiderato. Il suolo della catena α si pensa svolga un

ormone follicolo stimolante riolo di attivazikne dell'adenilato ciclasi, mentre la β lega in maniera soecifica l'ormone

(FSH) che deve stimolare il recettore presente sulla membrana del t.bersaglio.

Catene evidenziate (di FSH e CG) sono mlt simili tra loro => si suppone che derivino

e ormone luteinizzante da un comune gene ancestrale comune (differenza di 25 aa all'interno della catena di

(LH) FSH).

Struttura primaria della subunità α

comune a TSH, LH, FSH e gonadotropina

corionica (CG) e della subunità β

degli stessi ormoni

Struttura primaria della

subunità

BIOSINTESI DEGLI ORMONI STEROIDEI

Molte sono reazioni di idrossilazione, mediate da

comune a TSH, LH, FSH

CYP

enzimi siglati come = monossigenasi

e gonadotropina corionica (CG)

dipendenti dal citocromo P450. Richiedono O2

e della subunità

molecolare e NADPH in modo che la reaz

degli stessi ormoni

catalizzata porti all'ox del substato (OH) e del

NADPH (NADP+); l'O2 invece viene ridotto in

modo che un O sia inserito nel substrato e l'altro

O liberato cm molecola di H2O.

idrossilasi e reduttasi NADPH-

Servono quindi

dipendenti.

I CYP sono seguiti da un n° che identifica il C

coinvolto nell'idrossilazione

Biosintesi degli Substrato

ormoni steroidei +

NADPH + H

O

2 CYP (ossidasi

citocromo P -

450

dipendente) +

NADP

Colesterolo desmolasi Substrato-OH

17α-idrossilasi desmolasi

(reticolo endoplasmatico)

3β-idrossisteroide deidrogenasi 3β-idrossisteroide

3β-idrossisteroide deidrogenasi

deidrogenasi

21α-idrossilasi desmolasi ANDROSTENEDIONE (C19)

reduttasi

21α-idrossilasi

11β-idrossilasi TESTOSTERONE (C19)

11β-idrossilasi

ESTRONE (C18)

CORTISOLO (C21)

ALDOSTERONE (C21) ESTRADIOLO (C18)

NB: Enzimi coivolti possono avere Sintesi del pregnenolone

localizzazione microsomiale /

mitocondriale => si pensa che esista un monossigensi a funzione

Conversione che avviene grazie ad una

buon meccanismo di trasporto degli mista che richiede però anche l'intervento (durante il trasporto di e-) di

intermedi dal RE al adrenossina reduttasi

adrenossina (che contiene centro Fe-S) e

mitocondrio e viceversa. (flavoproteina contenente FAD). Promuove l'idrossilazione in C20 e C22

del colesterolo ad opera di 2 molecole di O2 molecolare, che si riducono

Colesterolo per formare 2 molecole di H2O. Avviene quindi un trasferimento di e-

che derivano dal NADPH e devono essere trasferiti sull'O2.

[C27]

monoossigenasi -diidrossicolesterolo

20,22

(ossigenasi a

funzione mista)

(membrana

mitocondriale

interna) colesterolo

desmolasi

(membrana

mitocondriale

-diidrossicolesterolo

20,22 interna) Aldeide isocaproica

=> è necessaria una "catena di trasporto" degli e- dal NADPH all'O2, che Dal pregnanolone

adrenossina reduttasi, adrenossina citocromo P450

consiste in e –> e- che si ottiene

del NADPH vengono ceduti al FAD dell'adrenossina reduttasi, ceduti al Fe derivano tutti gli altri

non eme dell'adrenossina, ceduti a loro volta al Fe eme del citocromo, ormoni steroidei.

che li cede all'O2, che si riduce, reagendo con H+, ad H2O. Pregnenolone

desmolasi

La doppia idrossilaz serve alla che libera la catena laterale [C21]

come aldeide isocaproica. Questa utilizza NADPH per ox l'OH

a gruppo aldeidico. Sintesi del progesterone e del 17α-idrossiprogesterone

nel corpo luteo,

placenta e

testicoli -idrossisteroide

-idrossisteroide deidrogenasi

deidrogenasi (microsomiale)

(microsomiale) (isomerizzazione)

(deidrogenazione)

Pregnenolone pregn-5-ene-3,20-dione Progesterone

[C21] [C21]

17 - nella corteccia

del surrene

idrossilasi -idrossisteroide deidrogenasi

(CYP17 o (microsomiale)

P C17)

450 (isomerizzazione)

(deidrogenazione)

Pregnanolone può dare origine al

progesterone in seguito a ox dell'OH in 3

per formare gr.cheto, e successiva

isomerizzazione del dopoio leg, che si

sposta da 5-6 a 4-5. Questa via è più

17α-idrossiprogesterone [C21]

gonadi.

attiva a livello delle

17α-idrossipregnenolone corticale

A livello della del surrene il

pregnanolone viene idrossilato in 17, che

diventa poi 17-α idrossi progesterone.

Sintesi dei corticosteroidi e dei mineralcorticoidi

Il progesterone è utilizzato nella

corteccia surrenalica per produrre

corticosterone, precursore

dell'aldosterone in seguito

all'ox del C18 a gr.aldeidico

(che può poi dare la forma

acetalica con l'OH). (ossidazione)

(idrossilazione) Aldosterone

21 - e 11 - sintasi

idrossilasi Corticosterone Aldosterone

Progesterone

(idrossilazione)

17 -

idrossilasi

(CYP17 o

P C17)

450 (idrossilazione)

21 - e 11 -

idrossilasi Cortisolo

17α-idrossiprogesterone

L‛idrossilazione in C17 è sotto stretta regolazione dell‛ACTH e del cAMP.

E‛ per questo che la sintesi di cortisolo è molto più dipendente dall‛ACTH che quella dell‛aldosterone.

Sintesi degli androgeni

Testostetone è quello rilasciato in circolo,

non particolarmente attivo come tale a

Progesterone livello periferico, ma più attivo se convertito

Possono provenire dal progesterone o dal in diidrotestosterone che rappresenta la

17 -idrossilasi

testicoli pregnanolone. La prima via è preferita forma più attiva sintetizzata nel tessut