18 Destini metabolici del colesterolo Vitamina D

Vitamina D

7-deidrocolesterolo Ergosterolo

Entrambe le sintesi richiedono la Luce UV Luce UV

luce solare in quanto la

trasformazione avviene tramite una

reazione fotolitica che porta alla

rottura del nucleo ciclopentano-

peridro-fenantrenico.

È importante per il

metabolismo del Ca,

regolandone nell'osso la

deposizione => deficit

portano a rachitismo e vitameri:

2 diversi

osteomalachia, che porta D3,

• presente nella cute dei

alla formazione di ossa mammiferi

molli, incapaci di D2,

• presente nei lieviti e nelle

sostenere il peso piante, meno attivo

corporeo. La differenza è un doppio legame

Non c'entrano con presente nella D2, che può essere

osteoporosi, che però saturato, portando alla

non può essere curata formazione di D3

con somministrazione di colecalciferolo ergocalciferolo

vitamina D perchè qui c'è (o Vitamina D ) (o Vitamina D )

anche mancanza di 3 2

(nella pelle dei mammiferi) (nei lieviti e piante)

componente

cellulare e non solo di Ca

Fabbisogno: adulti: 5-10 bambini e donne in gravidanza: 10-25

µg/giorno; µg/giorno

Fabbisogno: adulti: 5-10 μg/giorno; bambini e donne in gravidanza: 10-25 μg/giorno

Deficienza: dovuta a insufficiente esposizione ai raggi solari causa rachitismo nei bambini, e

Deficienza: rachitismo osteomalacia

dovuta a insufficiente esposizione ai raggi solari causa nei bambini, e negli adulti.

osteomalacia negli adulti

Sono curate dando supplementazione di vitamina D esogena. In genere sono malattie dovute a mancata esposizione ai

raggi solari.

Tossicità: limite tollerabile di assunzione per l‛adulto è 50 (un eccesso porta ad

µg/giorno

Tossicità: limite tollerabile di assunzione per l’adulto è 50 μg/giorno (un eccesso porta ad aumentare la calcemia che, nei

aumentare la calcemia che, nei casi più gravi, causa calcificazione anomala dei tessuti molli

casi più gravi, causa calcificazione anomala dei tessuti molli (rene, cuore).Tossica ad alte dosi perchè porta a calcificazione

(rene, cuore).

anche dove non è richiesta.

Conversione del colesterolo in Vitamina D “attiva” (o calcitriolo)

La vitamina D ottenuta dall'esposizione solare o attraverso la dieta è presente in una forma

biologicamente non attiva e deve subire due reazioni di idrossilazione per essere trasformata 1 idrossilazione

a

nella forma biologicamente attiva, il calcitriolo.

Luce UV 1 reaz. nel fegato

a

(fotolisi) (idrossilasi microsomiale

dipendente dal citocromo P450) 2 idrossilazione

a

2 reaz. nel rene

nella pelle a

-deidrocolesterolo

7 (idrossilasi

mitocondriale) 1,25-diidrossicolecalciferolo

Colecalciferolo (1,25-diidrossi-vitamina D )

(vitamina D ) 3

La REGOLAZIONE DELLA SINTESI avviene 3 calcitriolo

regolando l'idrossilasi renali (che idrossila in paratormone

1). Feddback negativo ad opera del calcitriolo

stesso: quando i suoi livelli sono Può derivare anche dalla dieta,

adeguati, questo va ad inibre un'ulteriore assorbita dall‛intestino e veicolato nel sangue da una

produzione. Il paratormone attiva invece veicolato nel sangue da una specifica α-globulina

la prod di calcitriolo: va ad indurre la sintesi -globulina

α 1

dell'idrossilasi renale => azione sinergica di Dopo 24 ore il calcitriolo viene

calcitroolo e paratormone nella regolazione idrossilato in posizione 24 a livello intestino, ossa, rene,

dei livelli. renale ed eliminato con le urine

Il calcitriolo va inoltre ad inibire la sintesi di pancreas

patatormone (ormone peptidico prodotto

dalle paratiroidi)

Funzioni della Vitamina D

svolge un ruolo cruciale nella

regolazione della

calcemia (9-10 mg/100 ml) Rene

Fegato

e fosfatemia (3-5 mg/100 ml) Calcidiolo

Calcidiolo

Colecalciferolo (25-idrossi-D )

(vitamina D ) 3

3 Paratormone Calcitriolo

(1,25-idrossi-D )

3

Paratiroidi

Nel plasma il Ca è presente in

2+

tre forme: Calcitonina

- forma diffusibile (50%): ione libero Intestino

Calcitriolo Calcitriolo

Tiroide

e fisiologicamente attivo

- forma diffusibile legata (3%): ione

complessato con citrato, lattato,

fosfato

- forma non diffusibile (47%): ione

legato a proteine plasmatiche

(albumina)

Queste quote devono essere mantenute in

equilibrio x garantire livelli adeguati di quota Proteina legante il Ca ++

diffusibile, utilizzabile dai tessuti.

SINTESI DELLA VITAMINA D

La sintesi coinvolge 3 distretti: cute, fegato e rene

Cute:

• il precursore della vitamina D viene, attraverso l'esposizione ai raggi UV, sottoposto a un processo

colecalciferolo

fotolitico che porta all'apertura dell'anello steroideo. Successivamente si forma il (D3) grazie alla

T corporea. Non è il vitamero attivo e può essere assorbito dagli alimenti e trasportato con la α1 globulina, grazie

alla quale viene trasportato al fegato

Fegato: 25-idrossi colecalciferolo,

• avviene un'idrossilazione –> si forma il trasportato al rene

Rene: colecalcitriolo.

• un'altra idrossilazione porta alla formazione del vitamero attivo = Questo viene immesso

nel sangue per raggiungere i tessuti bersaglio. Viene eliminato in quanto può subire ulteriori idrossilazioni nella

catena laterale e il catabolita prevalente è quello idrossilato in posiz 24, più idrosolubile e quindi eliminato con le

urine.

Arrivato nel rene, quindi, il 25(OH)D può subire due diverse reazioni di idrossilazione, catalizzate da differenti

idrossilasi (la 1α-idrossilasi e la 24-idrossilasi), che danno origine, rispettivamente, all'1,25-diidrossicolecalciferolo

(calcitriolo), la componente attiva, ed al 24,25-diidrossicolecalciferolo, una forma inattiva. A livello della cute si

forma l'altra forma attiva della vitamina D, l'ergocalciferolo, tramite trasformazione dell'ergosterolo. I raggi

ultravioletti favoriscono la conversione del 7-deidrocolesterolo che può dare origine al colecalciferolo.

TESSUTI BERSAGLIO principali = rene, intestino e ossa.

La vitamina D favorisce il riassorbimento di calcio a livello renale, l'assorbimento intestinale di fosforo e calcio ed i

processi di mineralizzazione dell’osso ed anche di differenziazione di alcune linee cellulari e in alcune funzioni

neuromuscolari (anche se questi due ultimi punti devono ancora essere chiariti). Il funzionamento dell' 1,25(OH)D è

alquanto anomalo per una vitamina in quanto agisce secondo le caratteristiche proprie degli ormoni steroidei:

entra nella cellula e si va a legare ad un recettore nucleare che va a stimolare la produzione di varie proteine,

specie trasportatori del calcio.

livello dell'intestino

• A il calcitriolo aumenta la quantità di Ca che può essere assorbito dagli alimenti:

l'assorbimento intestinale può avvenire attraverso un trasporto passivo (attraverso le giunzioni delle cellule

epiteliali); oppure con un trasporto attivo: si lega ad una proteina che ne favorisce l'assorbimento. Il ruolo del

calcitriolo è quello di aumentare la proteina legante il Ca => aumenta la quantità internalizzata. Questo avviene

recettore

induzione genica:

tramite la vit D si comporta cm un ormone steroideo –> si lega ad un

citoplasmatico, che entra nel nucleo dove attiva gli elementi respnsivi ed aumenta la trascrizione della proteina.

livello osseo

• A favorisce la mobilizzazione del Ca regolando gli osteoclasti (che degradano idrossiapatite) =>

liberazione di sali di Ca dall'osso. Sull'osso regola anche la sintesi (sempre tramite induzione geninca) di

osteocalcina e ostopontina.

livello renale,

• A dove viene sintetizzato, il calcitriolo stimola il riassorbimento di ioni Ca (riassorbito in quantità

maggiori).

Ha quindi un ruolo cruciale nel regolare la calcemia, e conseguentemente, la fosfatemia (conc di ioni fosfato

ematici). Se il Ca delle ossa viene mobilizzato, nei cristalli di idrossiapatite si trova anche il fosfato => se aumenta

la liberazione di Ca dall'osso, aumenta anche quella di fosfato.

Non regola solo la calcemia, ma può essere utile anche nella prevenzione di diabete e cancro in quanto può

favorire il differenziamento, sopratt a livello cutaneo. Nel diabete invece la vit D è coinvolta nel rilascio di insulina

dalle cellule β del pancreas.

REGOLAZIONE

La regolazione dei livelli di calcio e fosforo nell'organismo avviene insieme all'azione di due importanti ormoni: la

calcitonina ed il paratormone.

calcitonina,

1. La prodotta dalle cellule C della tiroide agisce sull'osso per ridurre il rilascio di Ca. Ha quindi azioni

opposte a quelle della vitamina D, favorendo l'eliminazione urinaria e la deposizione di calcio nelle ossa. Ciò si

traduce in una diminuzione dei livelli plasmatici di calcio.

paratormone,

2. Il invece, inibisce il riassorbimento renale dei fosfati, aumenta quello del calcio e stimola il rene a

produrre 1,25(OH) D. A livello dell'osso, esso promuove il rilascio di calcio. Questo ormone regola la quantità di

calcitriolo prodotta (azione indiretta sulla calcemia perchè regola la secrezione di calcitriolo). Può agire però

anche andando a mobilizzare il Ca contenuto nelle ossa (effetto diretto). => calcitriolo e paratornome lavorano in

sinergia con azione ipercalcemizzante. È una proteina prodotta in forma immatura, che matura per taglio

proteolitico di alcuni peptidi. L'effetto calcemizzante dell'ormone è contrastato dalla calcitonina.

La produzione di questi ormoni e di vitamina D è strettamente dipendente dalla concentrazione plasmatica di

calcio: una condizione di ipocalcemia stimola la produzione di paratormone e di 1,25(OH)D. Un aumento del calcio

plasmatico, invece, favorisce la sintesi di calcitonina.

Azione della Vitamina D o calcitriolo

VITAMINA D Intestino: il calcitriolo regola l‛assorbimento del Ca che avviene

2+

mediante:

assorbimento per trasporto passivo attraverso le

• giunzioni tra le cellule epiteliali (digiuno distale, ileo e

indipendente dal calcitriolo

intestino crasso)

assorbimento per trasporto attivo mediato dalla

• “proteina legante il Ca” (duodeno e digiuno prossimale)

dipendente dal calcitriolo che ne induce l‛espressione

Ossa: regola l‛attività degli osteoclasti che, essendo capaci di

Complesso recettore-

vitamina D solubilizzare l‛idrossiapatite, liberano il sale di Ca dall‛osso stesso.

++

Nell‛osso, il calcitriolo controlla la biosintesi di osteocalcina e

osteopontina, proteine regolatorie del processo di mineralizzazione.

Reni: stimola il riassorbimento del Ca (e degli ioni fosfato) a livello dei

2+

tubuli distali