15 Cervelletto

15.3.2 PROPRIETA’ ELETTROFISIOLOGICHE DELLA CELLULA DI PURKINJE

Le cellule di Purkinje sono le cellule principali della corteccia cerebellare e ne sono anche

l’unica via di uscita tramite i loro assoni che formano sinapsi inibitorie con i neuroni dei nuclei

cerebellari. I segnali in ingresso alla corteccia tramite le due vie delle fibre muscoidi e delle

fibre rampicanti hanno un effetto eccitatorio sulle cellule di Purkinje, il cui profilo spaziale e

temporale viene però modulato dagli interneuroni inibitori all’interno della corteccia.

- Segnali provenienti dalle via delle fibre muscoidi

Le fibre muscoidi terminano a livello dei glomeruli cerebellari formando sinapsi

eccitatorie con i dendriti delle cellule granulari Il neurotrasmettitore in questo caso è

glutammato, i cui recettori postsinaptici sono prevalentemente NMDA.

I potenziali d’azione dei granuli percorrono il tratto ascendente del loro assone e

proseguono nei due rami che costituiscono la fibre parallele. Sono le fibre parallele a

fornire alla cellule di Purkinje la maggioranza delle sinapsi eccitatorie (glutammato -

recettori AMPA/mGluR1).

Le fibre parallele distribuiscono il segnale eccitatorio lungo l’asse di un folium cerebellare,

decorrendo perpendicolarmente agli alberi dendritici delle cellule di Purkinje. In questo

modo un fascio di fibre parallele può depolarizzare una fila di cellule di Purkinje lunga

anche alcuni millimetri.

Si calcola che ogni cellula di Purkinje riceva alcune centinaia di migliaia di sinapsi da

altrettante fibre parallele. Considerando che ogni fibra muscoide innerva molteplici

granuli, risulta evidente che la via delle fibre muscoidi ha una divergenza impressionante.

- Segnali provenienti dalle via delle fibre rampicanti

L’assone di ogni neurone olivare si ramifica in 10-15 rami, ognuno dei quali forma una

fibra rampicante.

Ogni fibra rampicante innerva una sola cellula di Purkinje e ogni cellula di Purkinje riceve

una sola fibra rampicante. Questa via presenta quindi pochissima divergenza,

permettendo un’alta specificità delle connessioni.

La fibra rampicante forma sulla cellula di Purkinje un’estesa sinapsi eccitatoria, che agisce

tramite recettori AMPA ed è talmente potente da generare un EPSP sempre ampiamente

sopra soglia (questo viene definito potenziale complesso, distinto dai potenziali semplici

dovuti all’attività spontanea della cellula di Purkinje a riposo).

I terminali delle fibre rampicanti sono disposti topograficamente nella corteccia

cerebellare, ovvero: assoni di contingenti di neuroni olivari funzionalmente correlati

terminano in sottili strisce parasagittali che si estendono attraverso diverse folia. A loro

volta le cellule di Purkinje all’interno di ciascuna striscia proiettano a un gruppo comune

di neuroni dei nuclei profondi.

15.3.3 RUOLO DEGLI INTERNEURONI INIBITORI

- Cellule di Golgi

Le cellule di Golgi sono gli unici interneuroni inibitori dello strato granulare. Ricevono

input dalle fibre muscoidi e dalle fibre parallele e il loro assone termina a livello dei

glomeruli cerebellari, dove produce un IPSP sui granuli tramite due circuiti:

- inibizione a feedforward: fibra muscoide - cellula di Golgi - granulo

- inibizione a feedback negativo: fibra muscoide - granulo - cellula di Golgi - granulo

il cui effetto complessivo è di abbreviare la durata della scarica dei granuli eccitati e di

distribuire l’inibizione anche ai granuli vicini.

- Cellule stellate e cellule a

canestro

Gli interneuroni dello strato

molecolare sono eccitati

dalle fibre parallele e

inibiscono le cellule di

Purkinje tramite sinapsi

asso-dendritiche (cellule

stellate) o asso-somatiche

(cellule a canestro):

- le cellule stellate hanno

assoni brevi che entrano

in contatto con i dendriti

adiacenti delle cellule del

Purkinje

- le cellule a canestro presentano lunghi assoni che decorrono perpendicolarmente alle

fibre parallele e formano sinapsi inibitorie a livello del corpo delle cellule di Purkinje

Si tratta quindi di un circuito di inibizione a feedforward, infatti le fibre parallele eccitano

contemporaneamente le cellule di Purkinje e gli interneuroni che ne abbrevieranno la

scarica.

Il ruolo principale delle cellule stellate e a canestro è quello di esercitare una inibizione

laterale. Infatti questi interneuroni, che vengono eccitati da un fascio di fibre parallele,

non inibiscono solo le cellule di Purkinje che si trovano sullo stesso fascio, la soprattutto

quelle dei fasci adiacenti. In questo modo l’attività di un gruppetto di granuli provoca

l’eccitazione di una fila di cellule di Purkinje circondata da due file di cellule di Purkinje

inibite (il significato è quello di aumentare il contrasto tra le cellule di Purkinje eccitate

rispetto a quelle circostanti).

- Circuiti ricorrenti

La corteccia telencefalica invia fibre al cervelletto laterale, passando attraverso i nuclei

pontini; a sua volta il cervelletto laterale invia efferenze alla corteccia attraverso i nuclei

talamici. Questo circuito ricorrente è organizzato in una serie di loop chiusi paralleli, di

modo che una determinata area del cervelletto risulti connessa a con una data parte della

corteccia telencefalica.

Un altro circuito ricorrente coinvolge il nucleo olivare inferiore, che è innervato dagli

assoni GABAergici dei neuroni dei nuclei profondi del cervelletto. Se gli input inibitori

provenienti dai nuclei profondi aumentano di conseguenza diminuisce la frequenza di

scarica dei neuroni olivari, ovvero l’intensità degli stimoli eccitatori trasmessi dalle fibre

rampicanti ai neuroni dei nuclei profondi e alle cellule di Purkinje. Questo permette a

ciascuna parte del cervelletto di regolare in modo indipendente la quantità di

informazioni in entrata mediata dalle fibre rampicanti.

Il terzo circuito di tipo ricorrente è interamente compreso nel contesto della corteccia

cerebellare e coinvolge le cellule del Golgi, ciascuna delle quali riceve input dalle fibre

parallele; a loro volta le cellule granulari sono inibite da parte delle connessioni

GABAergiche provenienti dalle cellule del Golgi, che in questo modo limitano l’attivazione

delle cellule granulari da parte delle fibre muscoidi e regolano l’attività delle fibre

parallele.

15.4 FUNZIONE CEREBELLARE: SEDE DEI MODELLI INTERNI

Il cervelletto, mediante un processo di graduale apprendimento, si costruisce un modello

interno che contiene le proprietà dinamiche di ogni porzione del corpo. Tale modello è

continuamente aggiornato ogni volta che il movimento viene ripetuto.

Al termine del processo di apprendimento iniziale, il modello interno aiuta il cervello a

eseguire il movimento in maniera precisa, senza bisogno di far riferimento al feedback

proveniente dalla parte corporea controllata.

Il modello interno permette inoltre di anticipare i comandi necessari per contrastare le

reazioni che derivano dalle proprietà dinamiche della parte corporea controllata.

15.5 PLASTICITA’ CEREBELLARE E APPRENDIMENTO MOTORIO

Una proprietà fondamentale per la formazione e il continuo aggiornamento dei modelli

interni è la modificabilità dell’elaborazione dei segnali all’interno del cervelletto. Un modello

interno che non corrisponde alla reale dinamica dell’oggetto controllato determina un segnale

cerebellare inadeguato e quindi l’esecuzione del movimento avviene in modo errato. Affinché

il modello possa essere migliorato, fino a dare un contributo perfetto che non genera nessun

errore, il fattore cruciale è la capacità del sistema nervoso di rilevare l’errore e di inviarlo al

cervelletto. È necessario inoltre che questo segnale di errore, una volta arrivato al cervelletto,

induca un cambiamento nel modo in cui questo elabora i segnali.

In altre parole, grazie ai segnali d’errore, il cervelletto è in grado di accorgersi se un atto

motorio non avviene come dovrebbe ed è in grado di modificare i propri segnali in uscita in

modo da migliorarne l’esecuzione.

Tra tutte le sinapsi esistenti, quella che ha ricevuto maggiore attenzione da parte degli

studiosi è quella tra fibre parallele e la cellula di Purkinje. Il motivo è che tale sinapsi è il punto

in cui il circuito cerebellare presenta la massima divergenza.

Modificando selettivamente la sinapsi di una fibra parallela che veicola un certo segnale

(visivo, uditivo o propriocettivo), si può far sì che tale segnale inizi a influenzare il movimento.

In altre parole, la cellula di Purkinje riceve normalmente segnali di vario tipo da moltissime

fibre parallele, ma tali segnali hanno una scarsa influenza sui segnali in uscita dai nuclei

cerebellari. Se, però, alcune delle molte sinapsi si modificano, diventando molto più o molto

meno potenti (potenziamento o depressione della sinapsi), il segnale specifico di tali sinapsi

può iniziare a influire sulle informazioni in uscita dal cervelletto.

È possibile, per esempio, imparare a usare i segnali visivi relativi a una palla da tennis in

avvicinamento per imprimere alla racchetta il movimento per colpirla nel punto giusto,

nell’istante giusto e con la giusta forza. Normalmente un simile compito viene appreso con un

lungo allenamento, ripetendo più volte il movimento, che all’inizio sarà errato, ma migliorerà

poco per volta. Il punto cruciale è quindi la generazione e l’invio al cervelletto di un segnale di

errore. Ci sono molte prove che indicano come le fibre rampicanti trasportino i segnali di

errore necessari per correggere i movimenti.

NB: durante l’apprendimento, quando è presente un errore, il numero dei potenziali complessi

risulta essere significativamente aumentato

In cosa consiste, dunque, l’apprendimento cerebellare? È l’efficacia della sinapsi delle fibre

parallele coinvolte sulle cellule di Purkinje a cambiare: la capacità delle fibre parallele di

determinare la scarica di potenziali semplici si modifica gradualmente durante tutto il periodo

in cui il movimento è sbagliato, ovvero finché è presente il segnale di errore sotto forma di

potenziali complessi.

15.6 FUNZIONI SPECIFICHE DELLE SUDDIVISIONI CEREBELLARI

15.6.1 VESTIBOLOCEREBELLO

Corrisponde al lobo flocculonodulare ed è la parte più primitiva dal punto di vista

filogenetico. Riceve informazioni vestibolari, propriocettive e input visivi (sia dai nuclei

pretettali del mesencefalo che dalla corteccia visiva primaria e secondaria attraverso i nuclei

pontini). Esso invia efferenze che bypassano i nuclei profondi e giungono direttamente ai

nuclei vestibolari.

Le cellule del Purkinje del vestibolocerebello in posizione mediana proiettano al nucleo

vestibolare laterale per modulare i tratti vestibolospinali mediale e laterale, che controllano

in modo predominante