13 Allungamento e desaturazione degli acidi grassi

C

se si considera 1 il Acido palmitico ac.grassi che appartengono alla serie

carbossilico ω7. Questa reazione è catalizzata da

16:0 Desaturazione

• Insaturazione è indicata con ω desaturasi

una che è più attiva

ω C terminale

considerando il (( (tra C9 e C10)

sull'acido stearico, da cui deriva il

della catena idrocarburica Allungamento nome dell'enzima.

Acido palmitoleico

C16:1(Δ ) [o C16:1ω7]

9

Acido stearico

18:0 Allungamento

Desaturazione

(tra C9 e C10) Acidi saturi a più

lunga catena

Acido oleico

C18:1(Δ ) [o C18:1ω9]

9 Acido oleico può subire ulteriori desaturazioni in quanto, oltre

ulteriori desaturazioni tra il NB:

alla Δ9, esistono anche altre desaturasi (Δ4,5 e 6). le

insaturazioni tra il C10 e il Cω non possono essere effettuate dai

C9-C10 e il Cω (C terminale) nostri enzimi (è una peculiarità degli organismi vegetali) => per

solo nelle piante noi sono ac.grassi essenziali. Acido linolenico

Acido linoleico C18:3(Δ ) [o C18:3ω3]

C18:2(Δ ) [o C18:2ω6] 9,12,15

9,12

Sistema enzimatico microsomiale per l‛allungamento di acidi grassi

Malonil-CoA

Condensazione

-chetoacil- Riduzione

Riduzione

CoA sintasi Deidratazione Enoil-CoA

-chetoacil- -idrossiacil- reduttasi

CoA reduttasi CoA deidratasi

Palmitoil-CoA

(C16:0) Stearoil-CoA

trans - -enoil-CoA

-idrossiacil-CoA (C18:O)

-chetoacil-CoA

ALLUNGAMENTO

L'allungamento (aggiunta i un'unità bicarboniosa) avviene a livello microsomiale / mitocondriale e procede

aggiungendo 2C all'estremità carbossilica attivata dal CoA palmitoilCoA

dell'acido grasso. Partendo da si

stearoilCoA

arriva allo con l'aggiunta di 2C.

Non avviene utilizzando un complesso enzimatico analogo a quello della FAS-1, ma avviene grazie a 4 enzimi

differenti che non costituiscono un'unica catena polipeptidica, ma catalizzano le stesse reazioni chimiche

catalizzate dai domini presenti sulla FAS => non è richiesto un unico complesso, ma 4 enzimi diversi che

MalonilCoA

catalizzano lo stesso tipo di reazioni. Anche l'allunga,ento richiede cm precursore il ed è necessario

NADPH (esattamente cm l'acido grasso sintasi). Le reazioni che avvengono sono

1. CONDENSAZIONE: inserimento di 2C provenienti dal malonilCoA all'interno della catena => si ha

l'allungamento a livello del C carbossilico impegnato in un legame tioestre, con liberazione di CO2 (gruppo

carbossilico del MalonilCoA)

2. RIDUZIONE: il gruppo cheto del β chetoacilCoA viene quindi ridotto da una reduttasi NADPH-dipendente:

NADPH si ox NADP+ e il gruppo carbonilico si rex a gruppo ossidrilico => si forma il β-idrossi-acilCoA

corrispondente

3. DEIDRATAZIONE: Si ha rimozione di una molecola di H2O dal β-idrossi-acilCoA, con formazione di un doppio

leg tra il Cα e β in conf trans.

4. RIDUZIONE: il doppio legame viene saturato da una reduttasi semore NADPH-dipendente: si forma l'acido

grasso saturo con 2C in più rispetto a quello di partenza

microsomiale

=> per allungare un ac.grasso a livello servono NADPH, i 4 diversi enzimi, MalonilCoA e l'acido

grasso da allungare

mitocondrio

Nel la reazione procede in maniera analoga, con le stesse 4 reazioni, ma con la differenza che non è

richiesto MalonilCoA (che si forma nel citoplasma ed è quindi disponibile per i microsomi) => i 2 C vengono forniti

reduttasi

dall'acetilCoA (che si forma qui). Inoltre le possono essere sia NADPH- che NADH- dipendenti (possono

usare uno o l'altro dei 2 coenzimi ridotti).

NB: l'allungamento dell'acido grasso richiede sempre attivazione con il CoA (tutti gli intermedi sono attivati dal

legame tiolico con l'SH del CoA), mentre nella FAS gli intermedi erano attivati perchè legati con leg tioestereo con

l'SH dell'ACP => serve comunque sempre l'attivazione dell'acido grasso.

DESATURAZIONE acilCoA desaturasi. O2 NADPH;

Per introdurre una insaturazione servono le Richiedono molecolare e richiedono

citocromo b5,

inoltre il la presenza del che contiene Fe (che può teovarsi in uno stato ridotto/ossidato), e una

reduttasi = flavoproteina FAD-dipendente.

Questo enzima può promuovere la deidrogenazione degli H legati al C9 e C10 inserendo un doppio leg in

configurazione cis (nella β ox gli enzimi promuovono la formazione di legami trans).

È importante per queste desaturasi (che agiscono sull'ac.palmitoleico o stearico e smpr tra il C9 e 10) che siano

presenti fra il C10 e il Cω almeno 6 gruppi metilici.

La desaturasi rimuove i 2 H inserendo l'insaturazione e gli H+ che si liberano vengono ceduti al citocromo b5 in

modo che il Fe2+ si ossidi a Fe3+; questo però, per poter essere attivo e utilizzabile in altre reazioni di

citocromo-b5 reduttasi

desaturazione, deve essere ri-ridotto a Fe2+ –> interviene la che ossida il FADH2 a FAD:

i 2 e- del FADH2 vengono ceduti al Fe3+ (sono necessaie infatti 2 moleocle di cit b5, ciascuna delle quali prende

un e- del FADH2) in modo che si riduca Fe2+. Dato che il FAD è saldamente legato alla molecola proteica, è

necessario per mantenere attivo l'enzima che anche il FAD venga nuovamente ridotto a FADH2 => interviene il

NADPH che si ox a NADP+

desaturasi

=> l'acilCoA è un'ossidasi a funzione mista in quanto si ha ox simultanea di due substrati (acido

grasso e NADPH) a spese dell'O2 che viene ridotto ad H2O.

Sistema enzimatico microsomiale per la desaturazione di acidi grassi

steatorilCoA desaturasi

La è tanto attiva nel fegato (infatti qui si ha la sintesi maggiore di scido palmitico) tanto che l'acido

oleico rappresenta il 50% degli acidi grassi che il fegato sintetizza. La sua attività è dipendente dalla dieta e da fattori

ormonali: • è particolarmente attivata dall'insulina (dopo un pasto) e dagli ormoni tiroidei

• è inibita da una dieta ricca di ac.grassi polinsaturi. Questa è infatti la 1ª desaturasi che interviene per

desaturare => la sua attività determina la quantità di ac.grassi insaturi prodotti endogenamente.

10 9 Acil-CoA NADPH

desaturasi + H +

NADP

+

10 9 Questa desaturasi è un‛ossidasi a funzione mista:

due substrati si ossidano simultaneamente (l‛acido grasso e il NADPH)

a spese dell‛O che si riduce.

2

Gli elettroni in gioco nella reazione vengono trasferiti dai substrati all‛O 2

attraverso il citocromo B (che contiene Fe) e la citocromo B reduttasi,

5 5

una flavoproteina contenente il coenzima di ossidoriduzione FAD.

Se la dieta è ricca di ac.grassi polinsaturi, l'enzima diminuisce la sua attività per ridurre la quantità di ac.grassi insaturi

sintetizzati endogenamente. È invece stimolata dall'insulina => alte quantità di Glu che promuove la sintesi di ac.grassi, che

sono però saturi (prodotti dalla FAS) => se restassero saturi si avrebbe uno squilibrio tra ac.grassi saturi e insaturi =>

aumentando l'attività dell'enzima si aumenta la quantità di acido oleico => la quantità di acidi grassi polinsaturi che vanno a

controbilanciare la quantità di ac.palmitico over-prodotto a partire dal Glu.

Posizioni nella catena di un acido grasso in cui può avvenire la desaturazione

Con un meccanismo analogo all'acilCoA

desaturasi funzionano le altre desaturasi: NB: affinchè queste desaturasi agiscano

è necessario che l'ac.grasso possieda

hià insaturazione tra il C9 e 10 da parte

della stearoil-CoA desaturasi (che

necessita la presenza dei 6 gruppi

metilenici)

Tra C5 e 6 Tra C4 e 5

Tra C6 e 7

L'organismo non possiede desaturasi che inseriscono desaturazioni tra il C10 e il Cω, presenti solo nel regno vegetale.

Queste inoltre non necessitano acilCoA liberi, ma agiscono su acilCoA che già presentano l'insaturazione tra 9 e 10, che

sono presenti nei PL delle membrane delle cellule vegetali. PL, e in particolare la fosfatidilcolina, che hanno legato all'OH in

2 del glicerolo l'acido oleico (che ha insaturazione tra 9 e 10); questo può essere sottoposto all'insaturazione della

desaturasi ω6 che inserisce il doppio leg tra il C12 e il C13 (insaturazione in posizione 6 rispetto al Cω) => si ottiene una

fosfatidilcolina che possiede legato al C2 del glicerolo un acido linoleico, precursore degli ac.grassi della serie ω6

ω3 desaturasi

Esiste nelle piante anche una che, agendo sull'ac.linoleico della fosfatidilcolina, inserisce un ulteriore doppio

legame tra il C15 e il C16 (posizione ω3) formando l'acido linolenico.

Ingerendo alimenti di origine vegetale o di animali erbivori, possiamo introdurre con l'alimentazione questi 2 acidi in quanto i

fosfolipidi introdotti sono sottoposti alla PLA2 che idrolizza il leg estereo e libera questi acidi grassi, che vengono assorbiti

dagli enterociti, i quali li usano per ricostituire i TG, trasportati ai tessuti periferici con i chilomicroni e al fegato cm

chilomicroni residui.