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β-OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI
Se i trigliceridi degli adipociti sono necessari ai tessuti, gli adipociti stessi, stimolati da alcuni ormoni,
promuovono la loro scissione in acidi grassi + glicerolo con conseguente liberazione. Gli acidi grassi,
essendo idrofobici, non possono viaggiare nella circolazione sanguigna, e così vengono legati dalla
proteina albumina, la principale proteina del siero. L’albumina trasporta gli acidi grassi nel sangue per
cederli, infine, ai tessuti che ne hanno bisogno.
L’utilità più comune degli acidi grassi è la produzione di energia mediante la loro β-ossidazione.
β-ossidazione e glicerolo - Anche il glicerolo proveniente dai trigliceridi, durante la β-ossidazione, viene
sfruttato per produrre energia. Esso viene fosforilato a spese di una molecola di ATP e poi ossidato dalla
glicerolo-3-fosfato-deidrogenasi, con produzione di una molecola di NADH. Il glicerolo-3-fosfato ossidato
diventa gliceraldeide-3-fosfato, la quale può essere utilizzata in due modi: o può immettersi nella via
glicolitica ed essere ossidata a piruvato, oppure può contribuire alla gluconeogenesi, formando fruttosio-
1,6-bisfosfato tramite la reazione inversa dell’aldolasi.
β-ossidazione e acidi grassi - Gli acidi grassi, per essere ossidati e dunque per produrre energia, devono
essere attivati. Il processo di attivazione degli acidi grassi consiste nel legame del coenzima-A all’acido
grasso stesso, catalizzato dall’acil-CoA-sintetasi. Questa reazione prevede la scissione di una molecola di
ATP in AMP + PP͵; in seguito, come spesso accade, il tutto viene reso irreversibile dalla pirofosfatasi che
scinde il pirofosfato in due ortofosfati (P͵ + P͵). La reazione complessiva prevede la spesa di due molecole
di ATP idrolizzate ad AMP e la formazione dell’acil-CoA.
Trasporto dell’acil-CoA nel mitocondrio - Gli enzimi della β-ossidazione si trovano nei mitocondri, dunque
l’acil-CoA prodotto dall’attivazione dell’acido grasso deve entrare nel mitocondrio. Tuttavia, l’acil-CoA non
può oltrepassare la membrana mitocondriale esterna, e così c’è bisogno di un particolare sistema di
trasporto, detto sistema di trasporto della carnitina.
Il primo step del sistema della carnitina prevede una reazione, catalizzata dall’enzima carnitina-acil-
trasferasi-I, che sostituisce il CoA dell’acil-CoA con una molecola di carnitina producendo acil-carnitina +
CoA. L’acil-carnitina può oltrepassare la membrana mitocondriale esterna, così entra nella matrice.
Una volta giunta nella matrice mitocondriale, l’acil-carnitina viene riconvertita in acil-CoA dall’enzima
carnitina-acil-trasferasi-II, che libera una molecola di carnitina libera, che può uscire dal mitocondrio ed
essere disponibile per legare altri gruppi acilici e renderli idonei al trasporto nella matrice mitocondriale.
Acidi grassi saturi a numero pari di atomi di carbonio - La β-ossidazione degli acidi grassi saturi a numero
pari di atomi di carbonio consta di 4 tappe, in ognuna delle quali viene rimossa un’unità bicarboniosa
dall’acido grasso, sotto forma di acetil-CoA. Queste quattro tappe formano un ciclo di β-ossidazione; ma
qual è il numero di cicli? Dipende dal numero di atomi di carbonio dell’acido grasso. Per gli acidi grassi
saturi a numero pari di carbonio il numero di cicli di β-ossidazione è pari alla metà degli atomi di carbonio
- 1. Avremo, dunque, che per l’acido palmitico, a 16 atomi di C, i cicli saranno 7 (16\2 = 8; 8-1 = 7).
Ogni ciclo produce, oltre ad una molecola di acetil-CoA, anche una molecola di FADH₂ e una molecola di
NADH. L’unico ciclo che fa eccezione è l’ultimo, in cui gli acetil-CoA prodotti sono due e non uno.
Tappe del ciclo di β-ossidazione - Ogni ciclo di β-ossidazione, come detto, è formato da 4 tappe.
• Nella prima tappa una molecola di acil-CoA
viene deidrogenata a livello dei suoi carboni α e
β, ossia a livello dei carboni più vicini al carbonio
carbossilico. In questo modo si forma un acido
grasso insaturo con il doppio legame localizzato
fra il carbonio-α e il carbonio-β, chiamato trans-
Δ²-enoil-CoA: trans sta a significare la diversa
localizzazione spaziale degli atomi di idrogeno
legati ai carboni implicati nel doppio legame; Δ²
sta a significare lo stesso doppio legame dopo il
carbonio-2 (²). L’enzima che catalizza questa
prima tappa è l’acil-CoA-deidrogenasi, che
utilizza una molecola di FAD e la riduce a FADH₂.
• Nella seconda tappa la molecola di trans-Δ²-
enoil-CoA viene idratata dall’enzima enoil-CoA-
idratasi: il carbonio-α riceve l’idrogeno, mentre
il carbonio-β riceve l’OH. In questo modo il
doppio legame viene scisso e reso singolo e la
molecola prende il nome di L-β-idrossiacil-CoA.
• Nella terza tappa l’enzima β-idrossiacil-CoA-
deidrogenasi compie una deidrogenazione
sull’L-β-idrossiacil-CoA a livello del carbonio-β
trasformandolo in gruppo carbonilico e
formando la β-chetoacil-CoA. In questa reazione
la β-idrossiacil-CoA-deidrogenasi riduce una
molecola di NAD⁺ a NADH.
• Nella quarta e ultima tappa l’enzima tiolasi, più
formalmente chiamato acil-CoA-acetil-trasferasi,
utilizza un coenzima-A in arrivo per scindere un’unità bicarboniosa dal β-chetoacil-CoA formando
acetil-CoA e un acil-CoA con due unità carboniose in meno.
Acidi grassi insaturi - Per quanto riguarda gli acidi grassi insaturi, la β-ossidazione procede in maniera
normale fino ad arrivare al punto in cui il doppio legame dista 2 o massimo 3 atomi di carbonio dal
carbonio carbossilico. In questo ciclo, si ha, dunque, una molecola di cis-Δ²-enoil-CoA o cis-Δ³-enoil-CoA;
quest’ultima viene trasformata in trans-Δ²-enoil-CoA dalla enoil-CoA-isomerasi, la quale può immettersi
nel ciclo di β-ossidazione dalla seconda tappa in poi. In questo modo, dunque, la prima tappa è bypassata
e non si ha la produzione di FADH₂; così, la differenza in resa energetica di un acido grasso saturo da uno
monoinsaturo e che, per quello insaturo, si ha la produzione di un FADH₂ in meno.
Per quanto riguarda gli acidi grassi polinsaturi, invece, l’azione della enoil-CoA-isomerasi è mediata da
quella della dienoil-CoA-reduttasi: quest’ultima utilizza una molecola di NADPH per ridurre il cis-Δ a trans-
Δ³, trasformato poi in trans-Δ² dalla enoil-CoA-isomerasi. Anche nel caso degli acidi grassi polinsaturi il
numero di FADH₂ prodotto diminuisce, nello specifico si ottiene un numero in meno FADH₂ pari al numero
di doppi legami dell’acido grasso stesso.
Acidi grassi a numero dispari di atomi di carbonio - Per gli acidi grassi a numero dispari di C, ciò che cambia
è l’ultimo ciclo di β-ossidazione. Essendo il substrato di questo ciclo un acil-CoA pentacarbonioso e non
tetracarbonioso, l’ultimo ciclo non produce due molecole di acetil-CoA, bensì una di acetil-CoA + una di
propionil-CoA tricarbonioso. A questo punto, il propionil-CoA viene dapprima carbossilato dalla propionil-
CoA-carbossilasi, che utilizza la biotina come coenzima e forma D-metil-malonil-CoA. In seguito, il D-metil-
malonil-CoA viene epimerizzato in L-metil-malonil-CoA dalla metil-malonil-CoA-epimerasi; l’L-metil-
malonil-CoA viene poi convertito in succinil-CoA dalla metil-maloni-CoA-mutasi. Il prodotto finale è
proprio il succinil-CoA, che può intraprendere il ciclo di Krebs partendo proprio dalla tappa succinil-CoA ->
succinato catalizzata dalla succinil-CoA-sintetasi.
BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI
Gli acidi grassi possono essere biosintetizzati negli epatociti. Il compartimento cellulare in cui avviene
questa biosintesi è il citosol. Il processo di biosintesi degli acidi grassi appare inverso a quello della β-
ossidazione, ed è dunque composto da diversi cicli formati a loro volta da quattro tappe: una
condensazione, una riduzione, una deidratazione e un’ulteriore riduzione.
L’acido grasso in costruzione rappresenta una successione di aggiunte di unità bicarboniose derivanti
dall’acetil-CoA. Questa biosintesi procede fino a raggiungere i 16 atomi di carbonio, quindi fino alla
formazione di acido palmitico, che verrà, poi, eventualmente modificato per ottenere altri tipi di acido
grasso. Le unità bicarboniose fornite dall’acetil-CoA sono trasportate dalla proteina trasportatrice di
acilici, ossia una porzione di una proteina più grossa detta acido grasso sintetasi.
Le tappe di riduzione (seconda e quarta di ogni ciclo) sono catalizzate da enzimi che utilizzano NADPH
come fonte di equivalenti riducenti, liberando dunque molecole di NADP⁺.
Sistema di trasporto dell’acetil-CoA nel citosol - Come abbiamo detto, la biosintesi degli acidi grassi avviene
nel citosol degli epatociti e le unità bicarboniose che fungono da mattoncini sono fornite dall’acetil-CoA.
Tuttavia, l’acetil-CoA si trova nel mitocondrio e non esiste un sistema di trasporto specifico per farlo uscire
da esso. La cellula ovvia a questo problema facendo uscire dal mitocondrio il citrato, ossia il prodotto della
prima tappa del ciclo di Krebs, attraverso un sistema di trasporto che coinvolge anche malato e piruvato.
Una volta fuori dalla cellula, il citrato viene scisso dalla citrato-liasi, enzima ATP-dipendente, formando
acetil-CoA e ossalacetato. L’acetil-CoA viene subito indirizzato verso la via biosintetica, mentre
l’ossalacetato viene reso utile per il ciclo di Krebs; ma come? La malato-deidrogenasi-citosolica riduce
l’ossalacetato a malato spendendo una molecola di NADH; a questo punto il malato viene decarbossilato
ossidativamente a piruvato, con il rilascio di una molecola di NADPH, e quest’ultimo può rientrare nel
mitocondrio dove sarà sottoposto a decarbossilazione ossidativa e ciclo di Krebs.
Produzione del malonil-CoA - La prima tappa della biosintesi degli acidi grassi consiste nella produzione di
malonil-CoA a partire da acetil-CoA attraverso una reazione di carbossilazione. L’enzima che catalizza
questa reazione è l’acetil-CoA-carbossilasi, enzima ATP-dipendente, che utilizza come coenzima la
carbossibiotina, rubandole il gruppo carbossilico (che viene legato all’acetil-CoA) e rilasciandola sotto
forma di biotina libera.
Elongazione - L’elongazione è la formazione dell’acido palmitico a partire da una molecola di acetil-CoA.
Ad esso vengono aggiunti i malonil-CoA prodotti dalla prima tappa, attraverso una serie di reazioni cicliche
inverse rispetto a quelle della β-ossidazione. La prima tappa di ogni ciclo è la condensazione; in seguito, il
prodotto viene ridotto utilizzando NAD
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