12 Catabolismo ossidativo degli acidi grassi e chetogenesi

TPP

b. transaldolasi

Tiamina pirofosfato stabilizzazione

(TPP) per risonanza

Base di Schiff

protonata

-Ossidazione completa di un acil-CoA poliinsaturo (mitocondrio)

Linoleil-CoA (C18:2 o 18:1 )

9,12 trans cis

-Δ , -Δ -

2 4

Decadienoil-CoA

Tre cicli di 3 Acetil-CoA

β-ossidazione 2,4-Dienoil-CoA

reduttasi

cis cis

-Δ , -Δ -

3 6

Dodecadienoil-CoA

Δ , Δ -Enoil-CoA

3 2 isomerasi trans -Δ -

3

Enoil-CoA Decenoil-CoA

isomerasi

trans cis

-Δ , -Δ -

2 6

Dodecadienoil-CoA

Un ciclo di β-

ossidazione e la Acetil-CoA trans

prima tappa del -Δ -

2

ciclo succesivo Decenoil-CoA

Quattro cicli di

β-ossidazione

trans cis

-Δ , -Δ -

2 4 5 Acetil-CoA

Decadienoil-CoA

-Ossidazione completa di un

acil-CoA con catena a numero

dispari di atomi di C Propionil-CoA

(mitocondrio) Propionil-CoA

n cicli di β-ossidazione Biotina

carbossilasi CICLO TCA

D-Metilmalonil-CoA

Metilmalonil-CoA

nº pari di atomi di C

Da un acido a si ottiene smpr epimerasi

acetilCoA come prodotto Coenzima B12

nº dispari di C,

Acidi grassi a catena con subiscono le (desossiadenosil

stesse 4 reazioni, ma l'acile che rimane nell'ultimo ciclo cobalamina)

proprionilCoA

nn è un acetile ma un (acile con 3C).

Questo può comunque essere utilizzato dalla cellula in

quanto può essere convertito in succinilCoA che entra Metilmalonil-CoA

nel TCA come l'acetilCoA, ma entrando più a valle nel mutasi

ciclo (stesse reazioni della gluconeogenesi). L-Metilmalonil-CoA Succinil-CoA

Regolazione della -ossidazione mitocondriale

è una via prettamente aerobica regolata dai livelli di ATP e NADH

gli acidi grassi non possono essere ossidati più velocemente di quanto

non siano riossidati NADH e FADH 2 Catena

- di

e trasporto

-

e degli

elettroni

Regolazione della -ossidazione mitocondriale

Nb: L'enzima fosforilato/defosforilato esiste anche in forma

polimerica –> il grado di attivazione dell'enzima è dovuto anche

a polimerizzazione e depolimerizzazione:

• glucagone e adrenalina, fosforilando l'enzima, favoriscono la

formazione del copolimero (associazione dei protomeri);

• l'insulina, attivando la fosfatasi, favorisce la dissociazione dei

protomeri in auanto l'enzima è defosforilato.

Regolazione della via dei pentoso fosfati

REGOLAZIONE insulina

Allosterica –> Come avviene in tutti i processi metabolici di una cellula, la regolazione avviene in funzione della funzione

del processo. In questo caso la funzione dl processo β ossidativo è la produzione di E e i metaboliti che rappresentano un

Fase

la velocità di flusso dell'AcilCoA in questa via metabolica dipende dai

Fase

buon stato E sono i livelli di ATP e NADH =>

livelli di ATP e NADH –> elevati livelli bloccano questo processo.

non ossidativa ossidativa

β chetoacilCoA deidrogenasi,

• Elevati livelli di NADH, che rappresenta il prodotto della fungono da effettori allosterici

glicolisi

deidrogenasi pirimidinica

negativi sull'enzima => rallentano l'ox degli ac.grassi β chetotiolasi:

• Anche l'accumulo del prodotto finale di reazione AcetilCoA determina inibizione allosterica sulla

Glucosio 6-fosfato

normalmente l'AcetilCoA nel mitocondrio è quello di entrare nel ciclo del TCA, che produce però NADH e FADH2; il flusso

all'interno del ciclo viene rallentato se si hanno elevati livelli di NADH per cui l'AcetilCoA che entra viene ridotto e va ad

inibire quindi l'enzima che lromuove la sua sintesi. richiesta E

La β ossidazione è quindi un orocesso regolato dalla della cellula, ma non deve avvenire avvenire

Glucosio

contemporaneamente al processo di biosintesi degli ac.grassi => se le cellule in gradi di sintetizzarli (epatociti e adipociti)

6-fosfato

sono in un buon stato E, iniziano a sintetizzare ac.grassi e la β ox è inibita non solo x gli elevati livelli di NADH e ATP; infatti

insulina deidrogenasi

MalonilCoA, carnitina palmitoil (acil) transferasi I,

in questo stato per la sintesi di ac.grassi serve che va ad inibire la enzima

coinvolto nello shuttle della carnitina che permette l'ingresso degli ac.grassi nel mitocondrio (trasferisce l'acile sulla

transchetolasi 6-Fosfogluconato

carnitina, formando acil-carnitina che poi entra nella matrice mit); bloccando questo enzima l'acilCoA non può essere

transaldolasi

trasformato in Acil-carnitina e quindi resta nel citoplasma e non può essere βox => nelle cellule capaci di ossidare e

biosintetizzare ac.grassi, i due processi non possono avvenire contemporaneamente

6-Fosfogluconato

A. per la presenza del MalonilCoA che inibisce l'enzima di trasporto degli acili nel mitocondrio

deidrogenasi

B. perchè i due processi avvengono in 2 compartimenti diversi

C. perchè i due processi comunque richiedono enzimi completamente diversi, pur essendo uno l'opposto dell'altro

=> ad es se l'epatocita sta sintetizzando ac.grassi utilizzerà come substrato E il glucosio –> la sintesi di ac.grassi è infatti

attivata quando c'è glucosio e le richieste E della cellula sono soddisfatte (glu in eccesso trasformato in ac.grasso e poi TG,

Ribulosio 5-fosfato

che vanno a costituire le VLDL).

glicolisi acetil-CoA

Ormonale –> anche la βox è influenzata ormonalmente, ma non in maniera diretta: glucagone, insulina e adrenalina

via dei pentoso fosfato NADPH

MalonilCoA

regolano i livelli di carbossilasi

• Elevati livelli di insulina bloccano la βox perchè attivano l'acetilCoA = enzima che carbossila l'AcetilCoA a

Ribosio 5-fosfato

MalonilCoA, necessario per la biosintesi degli ac.grassi (aumenta i livelli di MalonilCoA)

carbossilasi

• Adrenalina e glucagone invece favoriscono l'ox perchè inattivano l'acetilCoA (ACC) => si riducono i livelli di

MalonilCoA

sintesi di acidi grassi carbossilasi

Il meccanismo di regolazione dell'acetilCoA avviene mediante fosforilazione e dofosforilazione –> glucagone e

Nucleotidi, coenzimi,

adrenalina attivano la PKA che fosforila l'enzima, inattivandolo; l'insulina attiva invece la fosfatasi che defosforila l'enzima

acidi nucleici

attivandolo.

-Ossidazione nei PEROSSISOMI

Nel fegato, ma anche nel tessuto adiposo,

muscolare cardiaco e scheletrico

- è attiva su acidi grassi a catena Catalasi

o

molto lunga (>22 atomi di C) Perossid

asi

- usa come precursore l‛acido attivato

come acil-CoA

- consiste di quattro reazioni:

drogenazione

• dei

1

• aggiunta di una molecola di H O

2 2

• ossidazione -idrossiacil-CoA a

3 chetone

• scissione tiolica da parte del CoA

4 ma il FADH dell‛acil-CoA deidrogenasi

2

(1° tappa della via metabolica)

cede i suoi e direttamente all‛O con

- 2

produzione di H O

2 2 .

Quindi, poiché la prima tappa è improduttiva

dal punto di vista energetico, un ciclo di β-

ossidazione nei perossisomi produce meno ATP

rispetto alla mitocondriale.

β-ossidazione Carnitina

palmitoil

transfera

si I CAT = carnitina acetil-transferasi

VLCFA = acido grasso a catena molto lunga COT = carnitina ottanoil-transferasi

MCFA = acido grasso a catena media CPT II = carnitina palmitoil-transfearsi II

SCFA = acido grasso a catena corta CAC = trasportatore carnitina/acilcarnitina

DIFFERENZE β OSSIDAZIONE MITOCONDRIALE e PEROSSISOMALE

NADP : Nicotinammide Adenin Dinucleotide Fosfato

+

A) Gli ac.grassi non possono essere βox solo nel mitocondrio, ma il processo può avvenire anche nei PEROSSISOMI. Dal

punto di vista chimico la β ox perossisomale è del tutto identica: anche nei lerossisomi infatti

deidrogenazione

1. l'acile, attivato con il CoA, subisce una reazione di ad opera di una flavoproteina FAD-dipendente =>

l'acilCoA viene deidrogenato (inserimento di un doppio leg tra α e β dell'acile con riduzione del FAD a FADH2).

israta il doppio leg

idratasi

2. si trova una che con inserimento dell'OH sul Cβ

ossidazione

deidrogensi

3. si trova una piridinica con produzione di NADH e del gruppo OH a cheto sul Cβ

tiolasi

4. il legame Cα-Cβ (cheto) subisce l'azione di una producendo AcetilCoA e l'ac.grasso ridotto di 2C

=> da un punto di vista chimico non cambia niente, ma cambia il destino e la riossidazione dei coenzimi ridotti:

• Il NADH fuoriesce, va nel citoplasma e viene usato o nelle reazioni citoplasmatiche che lo richiedono, oppure attraverso i

NADPH ridotto

sistemi navetta del glicerolo-3P o malato-aspartato, viene captato dal mitocondrio e riox attraverso la catena respiratoria

con formazione di ATP

• Il FADH2 si forma attraverso una deidrogenasi flavinica che utilizza O2 molecolare => la sua riox avviene a spese di una

molecola di O2 molecolare che si riduce ad H2O2 (perossido di idrogeno), che è tossica, ma siamo nel perossisoma,

ricchi degli enzimi che la detossificano (catalasi/perossidasi) => la convertono in H2O + 1/2 O2.

=> la β ossidazione perossisomale può produrre una quota di E dovuta alla riox solo del NADH prodotto dalla deidrogenasi.

Il NADPH viene prodotto da

B) mitocondriale

La βox funziona sugli ac.grassi a corta e media catena (4-10 C) e max su quelli a 18-20 C; quelli con

1. via dei pentosi fosfato

deidrogenasi

catena più lunga non possono essere ox perchè l'acilCoA ha poca affinità x ac.grassi a catena più lunga. La

perossisomale catena molto lunga

βox invece funziona proprio su ac.grassi a (>20 C) => la sua funzione è quella di

2. reazione “anaplerotica” del cidlo TCA catalizzata

accorciare questi ac.grassi producendo AcilCoA ridotti di 2C in modo che questi, una volta raggiunti i 10-14C di lunghezza,

dall‛enzima citoplasmatico NADP -dipendente

+

possano fuoriuscire dal perossisoma ed essere captati dal mitocondrio, dove suburanno il processo βox completo.

enzima malico

C) Gli ac.grassi a corta e media catena entrano nel mitocondrio senza necessità di carnitina, sfruttata invece da quelli a

MALATO PIRUVATO

sintasi

lunga catena (18-20C). Nel perossisoma invece, gli ac.grassi a catena molto lunga attivati ad acili da una nel

citoplasma (che trasferisce l'acile sul CoA formando l'acilCoA a lunga catena), vengono captati dal perossisoma senza

COO COO

O +

NADP NADPH CO

l'utilizzo di carnitina => non è un process