10 - Come interagiscono i farmaci: Legami covalenti e non

Recettori: definizione e funzione

I fisiologi e i farmacologi identificano con il termine recettore una macro-molecola (che può essere una proteina o un acido nucleico) capace di interagire con un'altra molecola normalmente di dimensioni minori, denominata ligando, per produrre una variazione nel funzionamento della cellula in cui tale recettore è presente. L'effetto generato è una regolazione delle attività fisiologiche normali. I ligandi, che possono interagire con un recettore, sono endogeni, cioè prodotti dall'organismo stesso (come gli ormoni o i neurotrasmettitori), oppure esogeni, cioè introdotti dall'esterno, come succede con i farmaci nel circolo sanguigno. Un farmaco, quindi, può legarsi ai recettori e ad altre proteine come gli enzimi e le proteine strutturali. I recettori sono delle proteine presenti soprattutto nella membrana cellulare, ma possono anche essere localizzati nel citoplasma o nel nucleo della cellula. Le proteine sono di

Le molecole molto grosse presentano numerose regioni funzionali: in un recettore, la regione più importante è il sito di legame, ovvero, l'area che è in grado di legarsi con un ligando. Questo legame può essere più o meno forte: dall'intensità del legame dipende essenzialmente la durata dell'effetto indotto dall'interazione tra ligando e recettore. Abbiamo già accennato alla presenza del sito di legame in un recettore: questa regione ha una struttura molto peculiare che può accettare di norma il legame con uno solo o pochissimi tipi di ligando. Questa caratteristica rende il legame altamente selettivo e fa in modo che solo determinate molecole possano attivare determinati recettori. Tale proprietà è detta specificità di legame. Un aspetto molto importante è che nessun farmaco è completamente specifico nella sua azione, infatti, l'aumento della dose di un farmaco

potrebbe causare il legame dello stesso con recettori diversi da quello primario ed è proprio questa una delle cause della comparsa degli effetti collaterali. Una molecola è affine se è in grado di legarsi ad un certo recettore, ed è efficace se è in grado di attivare tale recettore.

L'interazione tra farmaco e recettore è generalmente mediata da legami chimici deboli (cioè i legami non covalenti). Gli atomi che compongono una molecola sono tra loro uniti solitamente per mezzo di legami covalenti; mentre le molecole (come un ligando e un recettore) interagiscono tra loro solitamente per mezzo di legami non covalenti. Per molecole più grandi, come le proteine, i legami covalenti e non covalenti coesistono nella stessa molecola: quelli covalenti si instaurano tra gli atomi di una proteina; mentre quelli non covalenti si instaurano tra regioni di una proteina conferendo una maggiore stabilità all'intera struttura.

LEGAMI

COVALENTI

Un legame covalente consiste nella condivisione di coppie di elettroni tra atomi di una molecola. La formazione del legame covalente si basa sul principio secondo cui la massima stabilità di un atomo viene raggiunta quando il suo livello elettronico più esterno è saturo. Il numero di legami ("valenza") che un atomo può formare dipende dal numero di elettroni necessari per riempire il livello più esterno. In molti casi due atomi possono essere uniti da legami in cui viene condivisa più di una coppia di elettroni:

• Legame doppio: vengono condivise due coppie di elettroni;
• Legame triplo: vengono condivise 3 coppie di elettroni.

La formazione di un legame covalente è accompagnata dal rilascio di energia. La rottura di un legame covalente richiede che venga fornita energia.

Un atomo è generalmente costituito da un nucleo centrale, a sua volta composto da protoni (+) e neutroni (privi di carica), circondato da elettroni.

Quasi tutta la massa di un atomo si trova nel nucleo ma sono gli elettroni che prendono parte al legame chimico ed alle reazioni. Secondo il PRINCIPIO DI INDETERMINAZIONE DI HEISENBERG non è possibile determinare esattamente la posizione dell'elettrone; tuttavia, è possibile determinare la densità elettronica, cioè la probabilità di trovare l'elettrone in una particolare regione intorno al nucleo, regione che è chiamata orbitale. Gli orbitali si dispongono intorno al nucleo. Innanzitutto è bene dire che si distinguono i cosiddetti livelli energetici disposti in modo concentrico intorno al nucleo. Il numero di elettroni è maggiore nei livelli energetici più distanti dal nucleo e minore nei livelli energetici più vicini al nucleo. Inoltre, gli elettroni del livello energetico più esterno sono quelli meno vincolati dalle forze di attrazione da parte delle cariche positive del nucleo e, quindi, possonointervenire nella formazione dei legami. Si è trovata una formula che indica quanti elettroni contiene un livello energetico: e = 2 x N^2. Quindi per N = 1, ci saranno massimo 2 elettroni. Quindi in ogni livello energetico c'è un determinato numero di orbitali che contengono un determinato numero di elettroni (numero definibile per mezzo della formula precedente). Gli orbitali hanno forma diversa tra loro. La forma dell'orbitale è definita dal cosiddetto numero quantico secondario L. L è un numero che è compreso tra 0 e N-1. Quindi nel primo livello energetico (N = 1), L = 0 perché 1-1 = 0. Se L = 0, l'orbitale ha forma sferica. Quindi nel primo livello energetico è presente solo un orbitale di forma sferica. Nel secondo livello energetico (N = 2), L è compreso tra 0 e 1 e, quindi, L è sia uguale a 0 sia uguale a 1. Significa che nel secondo livello energetico c'è un orbitale s (sferico) e tre orbitali p (uno per ogni direzione spaziale: px, py, pz).

asse e ciascuno a forma di papillon). Nel terzo livello energetico (N=3), Lè compreso tra 0 e 2 e, quindi, L è sia uguale a 0 sia uguale a 1 e sia uguale a 2.

Quindi nel terzo livello energetico ci sarà un orbitale s, tre p e cinque d (uno per ogni asse e ciascuno costituito da quattro lobi).

Nel quarto livello energetico (N=4), L è compreso tra 0 e 3 e, quindi, L è uguale sia a 0 sia a 1 sia a 2 sia a 3. Quindi ci sarà un orbitale s, tre p, cinque d, e cinque f.

Se due atomi hanno la stessa elettronegatività metteranno in comune gli elettroni (si forma così un legame covalente); se gli atomi hanno diversa elettronegatività cederanno e/o acquisteranno elettroni (si parla di legame ionico, vedi dopo).

Ci sono poi dei casi intermedi, in cui la differenza di elettronegatività non è 0 ma nemmeno molto grande. In questi casi si parla di legame covalente polare. In questo tipo di legame gli elettroni sono più spostati.

verso un determinato atomo ma non sono completamente ceduti o completamente acquistati. Gli elettroni si avvicinano maggiormente a quell'atomo con elettronegatività più alta e quindi quell'atomo avrà una parziale carica negativa, invece l'altro atomo (cioè quello dal quale gli elettroni si allontanano) assumerà una parziale carica positiva. Un esempio di molecola in cui si instaurano legami covalenti polari tra gli atomi è l'acqua.

LEGAMI NON COVALENTI

Come detto in precedenza, farmaco e recettore interagiscono prevalentemente per mezzo di legami non covalenti. Le interazioni non covalenti sono legami elettrici deboli fra le molecole, quali:

• Legami ionici (elettrostatici). I gruppi positivi (cationici) e negativi (anionici) tra loro vicini si attraggono:

Queste interazioni elettrostatiche sono maggiori in ambienti non polari piuttosto che in ambienti acquosi a causa dell'effetto schermante delle molecole d'acqua.

sono polari:La forza di natura elettrica che si instaura tra due cariche con segno opposto è legge di Coulumbdescritta dalla legge di Coulomb. Questa legge afferma che tra duecariche elettriche Q e Q poste a una distanza d nel vuoto si instaura una forza1 2di natura elettrica, detta forza di Coulomb, il cui modulo (valore) è proporzionaleal prodotto delle due cariche ed inversamente proporzionale al quadrato delladistanza a cui esse sono poste:Dove epsilon0 è la costante dielettrica nel vuoto (attenzione a non confonderlacon la costante dielettrica nel mezzo; vedi dopo).Il termine è una costante solitamente indicata con K . Quindi:0Se il valore delle cariche raddoppia, triplica ecc. anche la forza elettrica tra ledue cariche raddoppierà, triplicherà ecc. Viceversa, se l distanza raddoppia,triplica ecc. allora la forza diventerà ¼, 1/9 rispetto a quella iniziale. Il graficoche rappresenta la forza elettrica in funzione della distanza tra le

cariche è un arco di iperbole di questo tipo:

Essendo la forza una grandezza vettoriale, essa è dotata come tutti i vettori di modulo, direzione e verso. Il modulo si calcola con la legge di Coulomb appena vista; la direzione della forza di Coulomb è la linea immaginaria che congiunge i centri delle due cariche elettriche (immaginate come sfere). Il verso della forza di Coulomb sarà interno tra le due cariche (cioè la forza risulta attrattiva tra le due cariche) se esse hanno segno opposto, mentre sarà esterno rispetto alle due cariche (cioè la forza risulta repulsiva) se le cariche hanno lo stesso segno.

La forza elettrica dipende dal mezzo in cui ci si pone a misurarla. In particolare, essa risulta massima nel vuoto mentre risulta scalata di un fattore epsilon (costante dielettrica del mezzo) in un mezzo diverso dal vuoto. Ad esempio per l'acqua la costante dielettrica del mezzo vale 80. Quindi se misuriamo la forza elettrica tra due cariche

Nel vuoto e la forza elettrica tra le stesse cariche nell'acqua, la forza rilevata sarà 80 volte meno intensa rispetto alla forza misurata quando le cariche si trovano nel vuoto. Quindi considerando anche la costante dielettrica nel mezzo, la legge di Coulomb diventa:

Solitamente si pone .

Legame di coordinazione ione-metallo: questo tipo di legame si realizza tra una funzione acida dissociata (COO-; PO3- ecc.) o un azoto sp (azoto impegnato in un doppio legame) del farmaco e un catione (Zn++; Mg++, Fe++) presente nel sito catalitico dell'enzima bersaglio. I farmaci appartenenti alla classe degli azoli antifungini bloccano la sintesi dell'ergosterolo, un componente essenziale della membrana citoplasmatica dei funghi, inibendo l'enzima lanosterolo-1,4-alpha demetilasi. L'inibizione si basa sulla formazione di un legame di coordinazione tra l'azoto imidazolico del farmaco e il ferro del gruppo eme dell'enzima.

Interazione catione-π: prima di

Parlare di questo tipo di interazione è