1. Danno, morte e adattamento cellulare

Capitolo I. Danno, morte e adattamento cellulare

Patologia = studio delle malattie. Si occupa dello studio delle cause delle malattie e delle alterazioni che ne derivano, a livello cellulare, tessutale e sistemico, le quali sono a loro volta responsabili dei segni e dei sintomi nel paziente.

Patologia generale = cause della malattia (reazioni cellulari o difetti ereditari).

Patologia sistemica = disturbi a carico di tessuti o organi.

L’eziologia è l’origine della malattia, rappresenta cioè le cause ed i fattori scatenanti le alterazioni che si manifestano nell’organismo.

La patogenesi indica le fasi evolutive della malattia, cioè il processo attraverso il quale i fattori eziologici scatenano cambiamenti cellulari e molecolari che scatenano le alterazioni che caratterizzano la malattia.

L’eziologia spiega perché la malattia insorge, la patologia indica come si evolve.

Adattamento

Le cellule interagiscono attivamente con l’ambiente extra-cellulare, adattando continuamente la loro struttura e funzione alle richieste dell’organismo ed agli stress extra-cellulari. Le cellule sane si mantengono (o meglio mantengono la composizione del loro mezzo interno) in una sorta di equilibrio dinamico detto omeostasi.

Le cellule esposte a stress fisiologici o stimoli patologici possono andare incontro ad adattamenti per mantenere le proprie funzionalità vitali. L’adattamento è una variazione cellulare reversibile di natura numerica, dimensionale, fenotipica, metabolica che permette di trovare un nuovo equilibrio necessario per affrontare il cambiamento.

Gli adattamenti fisiologici sono risposte cellulari a stimoli fisiologici; esempio: aumento delle dimensioni della ghiandola mammaria in risposta ad uno stimolo ormonale in gravidanza.

Gli adattamenti patologici sono risposte cellulari allo stress per evitare di subire danni.

Le principali risposte adattive sono: ipertrofia, iperplasia, atrofia e metaplasia.

Ipertrofia

Ipertrofia: condizione in cui si ha un aumento del volume cellulare con conseguente aumento di volume dell’organo. È una risposta adattativa delle cellule che hanno perso la capacità di dividersi. L’ipertrofia può essere fisiologica o patologica ed è causata da aumentate richieste funzionali, da stimolazione ormonale o da fattori di crescita.

Esempio di ipertrofia patologica: aumento del volume del cuore causato da ipertensione.

Esempio di ipertrofia fisiologica: aumento del volume dell’utero in gravidanza dovuto a iperplasia+ipertrofia del muscolo liscio, indotte da estrogeni.

Iperplasia

Iperplasia: aumentato numero di cellule causato dalla proliferazione di cellule differenziate. È una risposta dei tessuti contenenti cellule in grado di replicarsi. Può coesistere con l’ipertrofia ed è spesso causata dagli stessi stimoli. Può essere fisiologica o patologica ed in entrambi i casi la proliferazione è stimolata da fattori di crescita.

L’iperplasia fisiologica è di due tipi:

• Iperplasia ormonale, proliferazione epitelio ghiandola mammaria femminile in pubertà o gravidanza;
• Iperplasia compensatoria, si sviluppa nel tessuto residuo di un organo che ha subito una perdita parziale, fino a che l’organo non recupera la normale dimensione, esempio epatectomia parziale (resezione parziale del fegato).

L’iperplasia patologica è causata da iperstimolazione ormonale o fattori di crescita.

L’ipertrofia è un processo proliferativo che resta sempre controllato ed al cessare dello stimolo anche l’iperplasia viene meno. 1

La risposta ai normali meccanismi di controllo distingue l’iperplasia patologica dal cancro, caratterizzato dalla perdita o alterazione dei meccanismi di controllo della crescita cellulare. Spesso l’iperplasia patologica è un terreno fertile per lo sviluppo del cancro.

Atrofia

Atrofia: riduzione del volume cellulare. Se è interessato un discreto numero di cellule, l’intero tessuto o organo si riduce di dimensioni diventando atrofico. Può essere dovuta ad uno stimolo ambientale che influisce su un'attività biologica come ad esempio la sintesi proteica, all’invecchiamento (atrofia senile), ad un ridotto carico di lavoro (esempio immobilizzazione di un arto post-frattura), ad un ridotto apporto ematico, a denutrizione, alla perdita di stimolazione endocrina. Alcuni di questi stimoli sono fisiologici, esempio perdita di stimolazione endocrina durante la menopausa; altri sono patologici.

Anche la compressione può creare atrofia: una massa cellulare può creare atrofia in un tessuto vicino (caso dei tumori). Uno dei danni più gravi dei tumori benigni è infatti determinato dalla loro massa perché possono atrofizzare le zone vicine rendendo quindi inattiva la funzione di quel tessuto.

L’atrofia deriva dalla coesistenza di ridotta sintesi ed aumentata degradazione delle proteine cellulari. Spesso l’atrofia si accompagna ad un’aumentata autofagia.

Esempio di atrofia senile: cervello normale di giovane adulto vs atrofia cerebrale in uomo anziano con aterosclerosi. L’aterosclerosi è una condizione in cui il danno vascolare porta alla carenza di flusso ematico e quindi di sostanze nutritive che servono per il metabolismo cellulare, la cellula non riesce (prendiamo ad esempio il metabolismo proteico) ad avere gli aminoacidi essenziali per cui perde l’attività biologica.

Differenza tra due cervelli: solchi più marcati e di volume maggiore evidenziano una minor quantità di tessuto dovuta ad atrofia del tessuto cerebrale. Questa marcata differenza può essere conseguenza di un’aterosclerosi che ostruisce i vasi del cervello.

Metaplasia

Metaplasia: alterazione reversibile che comporta la sostituzione di un tipo di cellula adulta (epiteliale o mesenchimale) con un altro tipo. In seguito a questo adattamento, un tipo cellulare sensibile ad un particolare stress viene sostituito con un altro più resistente.

La metaplasia non coinvolge cellule già differenziate ma consiste nella “riprogrammazione” delle staminali che vengono stimolate a produrre cellule figlie con una diversa differenziazione. In sostanza un tipo cellulare differenziato viene sostituito con un altro tipo cellulare con una differenziazione diversa.

Esempio di metaplasia come adattamento allo stimolo del fumo: modificazione dell’epitelio cilindrico respiratorio. L’epitelio cilindrico presente a livello dei bronchi (in condizioni normali) è sensibile a stimoli che ne permettono la sostituzione in epitelio squamoso stratificato con capacità maggiore di sopportare lo stimolo; non cambia la cellula ma il differenziamento durante la replicazione cellulare.

Tuttavia, sebbene l’epitelio squamoso metaplastico presenti dei vantaggi in termini di resistenza, si perdono importanti meccanismi protettivi, quali la secrezione di muco ed il movimento ciliare che rimuovono il materiale particolato presente nell’aria inspirata. In conseguenza di ciò, la presenza di questo tipo di cellule può essere una predisposizione allo sviluppo di tumore. Non è un bene sostituire cellule che normalmente sono presenti nel nostro organismo! Nel caso in cui un fumatore smetta di fumare le cellule continueranno comunque a differenziarsi nel nuovo tipo cellulare.

Altri esempi: problemi di intossicazione cronica da sostanze chimiche; reflusso esofageo cronico porta alla sostituzione dell’epitelio squamo stratificato del tratto finale dell’esofago con un epitelio cilindrico di tipo gastrico.

Lo stimolo differenziato che porta ad una cellula metaplastica può dipendere da diversi fattori ed è rappresentato da: citochine, fattori di crescita e componenti della matrice extracellulare. Tutti questi termini si riferiscono a molecole in grado di essere espresse quando c’è uno stimolo nocivo. Le citochine sono importanti nel sistema immunitario e nel processo infiammatorio, i fattori di crescita stimolano la crescita cellulare mentre la componente della matrice extracellulare è importante per la segnalazione all’interno di un tessuto, è come una spugna che permette scambi di informazioni da una cellula all’altra.

Se c’è uno stimolo irritante le funzioni cellulari possono essere perse, si possono attivare processi infiammatori e le citochine possono guidare verso una differente via differenziativa. Comprendere quali sono gli stimoli in grado di differenziare un tipo cellulare rispetto ad un’altro è importante nello studio delle cellule staminali anche a livello terapeutico.

Danno cellulare

Quando lo stress supera le capacità di adattamento, si sviluppano delle alterazioni cellulari che entro certi limiti sono reversibili e permettono alla cellula di tornare alla sua condizione fisiologica se lo stimolo nocivo viene rimosso; in caso di stress gravi e persistenti, si supera un valore soglia per cui le alterazioni sono irreversibili e la cellula va incontro ad un processo di morte cellulare per apoptosi o necrosi.

Prendiamo ad esempio il cuore: il miocardio soggetto a sovraccarico persistente (ipertensione), si adatta sviluppando ipertrofia per generare un aumento della forza contrattile; se il sovraccarico persiste o il flusso ematico si riduce (ischemia) il muscolo subisce un’alterazione che sarà reversibile in caso di occlusione parziale o transitoria, irreversibile se l’ostruzione è completa e prolungata e porta a morte cellulare (infarto).

Cause di danno cellulare

• Ipossia: carenza di ossigeno, interferisce con la respirazione ossidativa aerobica ed è causa comune di danno e morte cellulare. È una condizione che può essere dovuta sia al flusso di sangue che non arriva correttamente in un tessuto, che ad alterazioni del trasporto dell’ossigeno, oppure anche alla scarsa disponibilità di ossigeno ambientale. L’ischemia, condizione patologica in cui si ha perdita di apporto ematico a causa di un’occlusione del flusso arterioso, è la causa più comune di ipossia. Il tessuto non perfuso oltre a non ricevere nutrienti, non può rimuovere le scorie metaboliche ed è definito tessuto ischemico. La carenza di ossigeno può essere dovuta anche ad una alterata capacità di trasporto dell’ossigeno, come nell’anemia emorragica o nell’avvelenamento da monossido di carbonio. 3
• Reazioni immunologiche: sebbene il sistema immunitario ci difenda dai patogeni ed in generale dal non-self, le reazioni immunologiche, come ad esempio l’infiammazione, possono essere causa di danno cellulare. Ne sono un esempio le reazioni autoimmuni contro tessuti autologhi e le reazioni allergiche.
• Squilibri nutrizionali: incidono molto sul danno cellulare, pensiamo che i nutrienti essenziali servono al metabolismo cellulare e quindi per costruire proteine coinvolte in diversi processi come la difesa rispetto all’ambiente esterno. La nutrizione è essenziale per una corretta produzione di tutte le molecole coinvolte in questi processi (esempio produzione di Ig) altrimenti saremo carenti di una risposta immunitaria. Altri disturbi della nutrizione come ad esempio l’obesità, aumentano notevolmente la predisposizione all’insorgenza del diabete mellito di tipo II.
• Alterazioni genetiche possono essere rilevanti nell’insorgere di una patologia.
• Agenti chimici e fisici come inquinanti ambientali, insetticidi, CO, sostanze ad uso ricreativo come l’etanolo, farmaci assunti in modo improprio, l’ossigeno a pressioni parziali troppo elevate, temperature estreme, radiazioni, variazioni di pressione ecc..
• Agenti infettivi
• Invecchiamento, compromette la capacità replicativa e riparativa di cellule e tessuti.

Alterazioni morfologiche nel danno cellulare

Nei processi di morte cellulare, le cellule modificano drasticamente la loro morfologia. La struttura della cellula rispetta la sua funzione, alterazioni morfologiche alterano quindi la funzione della cellula stessa.

In presenza di un danno si possono riscontrare alterazioni della morfologia cellulare e delle condizioni biochimiche che mano a mano che il danno si intensifica o si protrae nel tempo, portano ad una condizione irreversibile di morte cellulare. Un danno può essere tenuto a bada fino ad un certo punto con una risposta adattativa che permette alla cellula di tornare alle condizioni fisiologiche (condizione di reversibilità), quando il danno perdura per molto tempo si arriva a modificazioni macroscopiche della struttura cellulare tipiche del danno avvenuto. L’analisi istologica del tessuto ci può dare importanti informazioni riguardo al tipo di danno ed alla causa del danno in modo da poter intervenire terapeuticamente per allontanare l’agente lesivo e curare il danno avvenuto.

Confronto tra apoptosi e necrosi

Confronto tra la morfologia cellula apoptotica vs necrotica. La struttura cellulare, nei due casi, è completamente diversa.

Nell’apoptosi si ha la formazione di corpi apoptotici per cui la cellula rimane attiva e si ha un processo di modificazioni dentro la cellula tra cui anche tagli al DNA e formazione di microvescicole che servono ai macrofagi per la digestione. Nell’apoptosi abbiamo un processo di morte cellulare pulito (lo chiede all’esame) perché non viene liberato nessun materiale cellulare poiché i corpi apoptotici sono estroflessioni della cellula stessa, sono quindi rivestiti da membrana cellulare e non liberano nulla di quello che c’era dentro la cellula.

Nella necrosi si ha un rigonfiamento cellulare ed un’alterazione delle membrane tale da liberare nel citoplasma gli enzimi lisosomiali; questi digeriscono la cellula causandone la lisi, quindi la liberazione del materiale, che normalmente è all’interno della cellula, nello spazio extra-cellulare. Ciò attiva un processo infiammatorio.

La risposta immunitaria si attiva quando nell’organismo ci sono delle molecole che normalmente il nostro sistema immunitario non vede, quindi tutto ciò che è all’esterno del nostro organismo come i microorganismi, o materiale intracellulare che normalmente il sistema immunitario non vede proprio perché rivestito da membrana cellulare e quando liberato si comporta da antigene esterno. Nell’apoptosi questo non avviene perché i macrofagi fagocitano i corpi apoptotici e non vi è infiammazione; la necrosi causa invece un processo infiammatorio. La distinzione tra apoptosi e necrosi può fornire informazioni importanti in merito alla natura dell’agente dannoso.

Caratteristiche principali che distinguono necrosi da apoptosi

1. Volume cellulare -> aumenta nella necrosi