Patologia generale Parte 1

PRINCIPALI MECCANISMI DI DANNO CELLULARE: EFFETTI BIOCHIMICI E FUNZIONALI

La risposta di una cellula ad un dato stimolo patologico dipende dalla tipologia dello stimolo (ischemia o tossina), dalla durata e dalla gravità del danno. Cioè se lo stimolo è a basse concentrazioni o dura poco, questi tipi di stimolo acquisteranno un danno reversibile, al contrario alte dosi di questo stesso stimolo causano morte cellulare perché innescano un danno di tipo irreversibile. Inoltre le conseguenze degli stimoli patologici dipendono dallo stato in cui si trova la cellula interessata, dalla sua capacità di adattamento e dall'assetto genico di questa cellula danneggiata (cioè piccole mutazioni del codice genetico). Immaginiamo un'ischemia che colpisce una cellula muscolare scheletrica o il miocita contrattile, la risposta cambia allo stesso stimolo perché alla cellula muscolare scheletrica in seguito all'ischemia può sopportare l'

attacco ischemico fino a 2-3 ore, allo stesso modo se questo stesso stimolo va a toccare la cellula muscolare cardiaca questa cellula l'attacco lo può sopportare non più di 20-30 minuti. Quindi lo stesso stimolo può avere effetti diversi su una cellula diversa. Il danno cellulare deriva da alterazioni biochimiche e funzionali di uno o più elementi essenziali della cellula:

• Mitocondri: per la capacità di produrre energia
• Membrane cellulari: in quanto fondamentali per l'integrità della cellula
• Sintesi proteica
• Citoscheletro
• DNA e RNA

MECCANISMI MOLECOLARI COINVOLTI NEL DANNO CELLULARE

1. Deplezione (=riduzione) di ATP: l'ATP e i mitocondri sono la centrale energetica delle cellule e l'ATP è il combustibile delle cellule, questo è formato da tre fosfati uniti insieme da legami ad alta energia, legame necessario per tutti i processi biologici. L'ATP viene prodotto attraverso due vie: una via detta

La fosforilazione ossidativa è un processo che produce ATP a partire dall'ADP in presenza di ossigeno, attraverso la riduzione dell'ossigeno tramite il sistema di trasporto mitocondriale degli elettroni. Un'altra via, chiamata glicolisi, avviene attraverso la degradazione di molecole come il glucosio proveniente dal sangue o l'idrolisi del glicogeno, e avviene in assenza di ossigeno.

Quando una cellula subisce una deplezione di ATP, possono verificarsi diverse cause, ad esempio una riduzione della fosforilazione ossidativa a seguito di una diminuzione dell'apporto di ossigeno. Un esempio di riduzione dell'apporto di ossigeno è l'ischemia, che provoca una mancata ossigenazione di alcuni tessuti o cellule, riducendo così la fosforilazione ossidativa e le scorte di ATP. Questa riduzione di ATP influisce su vari sistemi intracellulari, come l'attività di alcune pompe ioniche (come la pompa sodio-potassio).

che si trovano sulla membrana cellulare che fanno passare gli ioni al fine di mantenere l'omeostasi ionica e sono pompe ATP dipendenti. Infatti, se non c'è ATP, si riduce l'attività delle pompe e ciò fa sì che si abbia fuoriuscita di potassio verso l'esterno della cellula, mentre entra sodio che si accompagna ad un'entrata di acqua. Questo provoca un rigonfiamento del RE, un rigonfiamento cellulare, una perdita di microvilli e la formazione di estroflessioni. La riduzione di ATP può determinare un aumento della glicolisi anaerobia, che è la scissione del glicogeno in assenza di ossigeno e porta alla formazione di ATP. A questo punto, la cellula innesca un meccanismo per produrre ATP, aumentando il processo glicolitico proprio per produrre più ATP attraverso il metabolismo del glucosio. Il glucosio viene preso dai depositi di glicogeno che viene idrolizzato per formare glucosio e sfrutta la glicolisi anaerobia per produrre ATP. Questo ha come risultato una produzione di acido lattico, che può causare acidificazione del citosol e alterazioni metaboliche.conseguenza una diminuzione delle scorte di glicogeno e ciò fa sì che all'interno delle cellula si accumula acido lattico, quest'aumento causa una diminuzione del pH intracellulare che determina una riduzione dell'attività di molti enzimi. Questa riduzione di ATP può determinare anche il distacco dei ribosomi che sono legati ad un RER, questo determina una riduzione della sintesi proteica, quindi si ha poco ossigeno (ipossia) che determina fosforilazione ossidativa e di conseguenza una riduzione di ATP e riparte tutto il processo descritto precedentemente. 2. DANNO MITOCONDRIALE: questo è strettamente legato alla deplezione di ATP. Abbiamo detto che i mitocondri producono energia e ci sono una serie di danni che possono alterare l'equilibrio mitocondriale (ipossia-tossine-radiazioni). Quindi i mitocondri vengono danneggiati da un incremento di calcio intracellulare, stress ossidativo o per ossidazione lipidica. Un danno a livelloutilizzando tag html per formattare il testo:

Il danno mitocondriale comporta un blocco della fosforilazione ossidativa che determina una riduzione di ATP, quindi anche il danno mitocondriale fa sì che avvenga una deplezione di ATP e succede ciò che si è descritto a punto 1.

Il danno ai mitocondri può essere anche responsabile della formazione di alcuni canali a livello della membrana mitocondriale. Ai livelli dei mitocondri abbiamo un equilibrio ionico come a livello della membrana plasmatica e quindi può succedere che si forma un canale (pori di transizione di permeabilità mitocondriale) a livello della membrana mitocondriale interna, questi pori determinano la perdita del potenziale di membrana mitocondriale fa sì che ci siano delle variazioni nel pH e quindi ulteriore danno a livello della fosforilazione ossidativa e quindi in capacità di produrre ATP e necrosi cellulare.

Ancora il danno mitocondriale può causare morte cellulare per apoptosi. Ciò è possibile utilizzando tag html per formattare il testo:

Perché ci sono delle proteine all'interno dei mitocondri che non fanno nulla, quando c'è un danno a livello della membrana mitocondriale queste proteine fuoriescono e vanno nel citoplasma della cellula, tra queste proteine abbiamo il Citocromo-C che insieme ad altre proteine quando vanno nel citoplasma innescano morte cellulare per apoptosi.

INGRESSO DI CALCIO ALL'INTERNO DELLA CELLULA E PERDITA DELL'OMEOSTASI DEL CALCIO: normalmente all'interno della cellula il calcio si trova nel citosol a concentrazioni molto basse (100 nmol), all'esterno della cellula la concentrazione di calcio è più alta (1,3 mmmol). Questa differenza di gradiente è mantenuta grazie all'attività della pompa del calcio che è ATP dipendente, queste pompe si trovano sia a livello della membrana cellulare esterna, sia a livello della membrana del RE e stanno anche a livello della membrana dei mitocondri. Nella cellula il calcio non sta libero.

in modo specifico all'interno della cellula, causando danni al materiale genetico. Per proteggere la cellula da questi danni, esistono meccanismi di controllo del calcio intracellulare. Ad esempio, la pompa del calcio presente nella membrana plasmatica è responsabile di mantenere basse le concentrazioni di calcio nel citoplasma, pompando il calcio in direzione opposta al suo gradiente di concentrazione. Inoltre, esistono anche proteine leganti il calcio che possono sequestrare il calcio libero nel citoplasma, riducendo così la sua disponibilità per attivare gli enzimi. Tuttavia, in situazioni di stress cellulare o danni alla membrana, questi meccanismi di controllo possono essere compromessi, portando ad un aumento del calcio intracellulare e all'attivazione degli enzimi citati in precedenza. Questo può causare danni alle membrane cellulari, alle proteine e al DNA, compromettendo la funzionalità e la sopravvivenza della cellula. In conclusione, l'aumento della permeabilità della membrana e il conseguente rilascio di calcio intracellulare possono avere gravi conseguenze per la cellula, danneggiando le sue strutture e compromettendo la sua funzionalità.dentrocausando danno al DNA a livello nucleare e le esonucleasi lo tagliano alle estremità. ATPasi: diminuiscono la quantità di ATP disponibile che va a causare tutto quello che abbiamo visto al punto 1.4. ACCUMULO DI RADICALI LIBERI DELL'OSSIGENO (STRESS OSSIDATIVO): i radicali liberi sono delle specie chimiche caratterizzate dalla presenza di un elettrone spaiato a livello dell'orbitale esterno, quindi queste specie sono altamente instabili e reattive, cioè attaccano macromolecole danneggiandole. Inoltre queste specie reattive danno origine a reazioni a cascata, cioè una molecola reattiva può attaccare un'altra molecola che diventerà anch'essa reattiva (quindi diventa un radicale libero). Tra le specie reattive abbiamo quelle dell'ossigeno che sono altamente reattive e hanno la tendenza a tornare ossigeno, come il radicale idrossidico (OH+), l'anione superossido (O2-) e l'acqua ossigenata o perossido di.

idrogeno (H₂O₂). Queste specie radicaliche dell'ossigeno si producono attraverso delle vie metaboliche fisiologiche che portano appunto alla formazione di queste specie radicaliche dell'ossigeno, come quella che avviene durante la respirazione cellulare. In particolare c'è una reazione che prende il nome catena di trasporto degli elettroni, dove si ha formazione di molecole di acqua a partire da ossigeno per generare acqua. L'intermedio di questa reazione è la formazione dell'O₂^- che in presenza del Fe²⁺ può essere convertito attraverso la Reazione di Fenton in radicale libero idrossilico che è una specie reattiva dell'ossigeno che è altamente reattivo che viene prodotta da una reazione mitocondriale della respirazione cellulare che porta alla formazione di acqua a partire da ossigeno.

REAZIONE DI FENTON: Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + OH^- + OH^-

I ROS (specie radicaliche dell'ossigeno) sono molecole altamente reattive che possono causare danni cellulari e sono implicati in molte malattie.

dissolfuro tra i residui di cisteina delle proteine. I ROS possono ossidare i residui di cisteina, rompendo i ponti di dissolfuro e alterando la struttura terziaria e quaternaria delle proteine. Un terzo effetto dei ROS è la modificazione del DNA. I ROS possono attaccare direttamente il DNA, causando danni alle basi azotate e alle catene di nucleotidi. Questi danni possono portare a mutazioni genetiche e possono contribuire allo sviluppo di malattie come il cancro. Infine, i ROS possono anche influenzare il sistema di segnalazione cellulare. Possono modificare le vie di segnalazione all'interno delle cellule, alterando la comunicazione tra le cellule e influenzando la risposta cellulare a stimoli esterni. In conclusione, i ROS possono avere effetti dannosi sulle cellule e sul corpo umano. Tuttavia, è importante sottolineare che i ROS svolgono anche un ruolo importante nella difesa del corpo contro i patogeni. Un equilibrio tra la produzione di ROS e i meccanismi di difesa antiossidanti è fondamentale per mantenere la salute e prevenire danni cellulari e malattie.

Il solfuro è un elemento chimico che si attacca e fa sì che la proteina assuma una conformazione nello spazio che le adatta per svolgere quel determinato ruolo. I ROS (Reactive Oxygen Species) attaccano proprio i ponti di solfuro causando il cross-linking.