Patologia - 1 lezione

Dopo il passaggio da G0 a G1, mediato da stimoli proliferativi, vi è quello da G1 a S, detto

start point, dove si ha la preparazione delle molecole necessarie per la duplicazione del

DNA, ma avviene anche un controllo in cui la cellula verifica se ha le dimensioni sufficienti e

se ha abbastanza energia per poter andare avanti; superato questo passaggio si entra nella

fase S in cui si duplicano le molecole del DNA. Nella fase di stallo successiva ad S, cioè G2,

si fa un controllo quantitativo e qualitativo dell’avvenuta duplicazione del DNA, se si sia

replicato correttamente, se il numero dei cromosomi sia quello, se non ci siano pezzi di

cromosoma rimasti indietro e così via; a questo punto c’è la vera e propria mitosi con la

citochinesi, cioè la separazione delle due cellule. Nel ciclo cellulare standard di una cellula in

duplicazione possiamo osservare il succedersi di questi passaggi, mentre le fasi embrionali

sono talmente veloci che neanche le vediamo.

I fattori di crescita (GF: growth factor) sono sostanze polipeptidiche che legano specifici

recettori sulla superficie cellulare e innescano una serie di eventi che portano alla

proliferazione e alla divisione cellulare. Le iniziali dei loro nomi di solito sono maggiormente

legate a che cosa stimolano a crescere, ad esempio EGF: epidermal growth fatcor, fattore

che stimola la proliferazione delle cellule dell’epidermide. Queste sostanze possono essere

prodotte da tanti tipi cellulari diversi ed avere dunque tante origini diverse; successivamente

vengono liberate nel tessuto per legarsi con dei recettori specifici che troviamo sulla

membrana della cellula. In realtà esistono anche dei fattori di crescita che riescono a

penetrare senza passare per dei recettori ed arrivano direttamente nel citoplasma, ma in

generale ci sta un fattore di crescita ed un ligando che si lega al recettore, poi si creano una

serie di reazioni proteina-proteina che portano poi all’attivazione di fattori trascrizionali che

vanno all’interno del nucleo sul dna della cellula stimolando la trascrizione e la proliferazione

cellulare. Quando parliamo di meccanismi che portano la cellula a replicarsi dobbiamo

parlare sia di fattori di crescita sia di tutto il meccanismo di proliferazione.

I checkpoints più importanti, dove vengono controllati tutta una serie di fattori, sono quelli

tra G1-S e tra G2-M, che rappresentano alcuni passaggi chiave del ciclo cellulare. In questi

punti di controllo agiscono delle proteine per verificare che tutto sia avvenuto correttamente,

se qualcosa non va abbiamo un blocco del ciclo con passaggio della cellula ad uno stato di

quiescenza, che può essere uno stato che dura un tempo limitato, finché non si risolve il

problema, o che dura un tempo illimitato, la cellula non prolifera più finchè ad un certo punto

andrà in senescenza e poi verrà eliminata. Questo fa parte dei meccanismi di controllo che

ci evitano di avere cellule patologiche.

Patologia cellulare

Una cellula che viene perturbata nel suo equilibrio da qualsiasi stimolo interno o esterno,

che determina alterazioni nella fisiologia o nell’anatomia di una cellula, può avere una serie

di risposte differenti:

- Risposte adattative

- Danno cellulare, reversibile o irreversibile

- Morte cellulare

Una cellula sana ha una sua omeostasi che è un equilibrio instabile, ovvero non fisso, che

permette alla cellula di adattarsi a fluttuazioni di condizioni, come variazioni di temperatura,

o di fattori di crescita, o di sostanze nutritive; dunque la cellula è sana quando mantiene un

equilibrio in queste variazioni, se invece la cellula cambia radicalmente il comportamento o

lo stato di salute andiamo verso uno spettro patologico. Le risposte adattative non sono

generalmente patologiche, mentre quando accumuliamo danni e la cellula muore sono

risposte prettamente patologiche.

Risposte adattative: cambiamenti di crescita e differenziamento

- Fisiologiche: risposta a processi normali

- Patologiche: inducono la cellula a modificare il proprio ambiente in risposta al danno

Possono essere:

● Atrofia o ipotrofia

● Ipertrofia

● Iperplasia

● Metaplasia

● Displasia

Quando parliamo di trofia o plasia parliamo di dimensione e morfologia della cellula, il

prefisso di queste parole ci aiuta a capire di che cosa stiamo parlando: ipo è tutto quello che

è piccolo, che sta sotto, se invece parliamo di iper intendiamo qualcosa di super; mentre per

meta intendiamo un cambiamento e per dis un qualcosa di disorganizzato.

Cause dell’accrescimento/riduzione dei tessuti

- Aumentata/diminuita richiesta funzionale (es muscoli, cuore, rene)

- Aumentati/diminuiti stimoli ormonali (es utero e mammella)

- Aumentata/diminuita alimentazione (es cellule adipose)

Ipertrofia e iperplasia

Quando una cellula si trova in condizione di avere stimoli proliferativi, oppure quando ha un

incremento di richiesta funzionale (muscolo) può rispondere in due diversi modi: l’ipertrofia,

l’aumento di volume e quindi di dimensione della cellula, come avviene nelle cellule

muscolari, oppure l’iperplasia, l’aumento del numero delle cellule; il risultato finale è in

entrambi i casi l’aumento di massa complessiva del tessuto, spesso infatti tali eventi si

verificano insieme.

L’ipertrofia è un fenomeno non neoplastico che avviene frequentemente a carico di organi

costituiti da cellule incapaci di dividersi (perenni), si distingue in ipertrofia fisiologica e

patologica e si manifesta con:

•Aumento della sintesi di proteine strutturali

•Aumento degli organelli cellulari

Le cause dell’ipertrofia possono essere:

- Aumento della richiesta funzionale: muscolo nell’esercizio fisico, miocardio

nell’ipertensione, cuore nell’insufficienza polmonare, ipertrofia compensatoria

- Aumento della stimolazione endocrina: utero e mammella in gravidanza, ghiandole

dipendenti dall’ipofisi in presenza di adenoma ipofisario secernente

- Aumentata alimentazione: cellule adipose

- Ipertrofia rigenerativa: dovuta a fase di rigenerazione dei tessuti, la proliferazione si

ferma non appena i due lembi dell’epidermide vengono a contatto.

L’iperplasia può essere fisiologica ormonale (es: mammella durante la gravidanza) o

compensatoria (es: epatectomia parziale) oppure patologica ormonale (es: iperplasia

endometriale per aumento assoluto o relativo degli estrogeni rispetto al progesterone)

Atrofia e ipotrofia

Se abbiamo una diminuita richiesta funzionale o una diminuita quantità di sostanze nutritive

le cellule possono andare incontro ad un’atrofia o ipotrofia, cioè diventano più piccole,

diminuisce il loro volume, oppure diventano meno numerose nel tessuto, in entrambi i casi il

tessuto diminuisce di dimensione (per esempio il muscolo). L’atrofia cellulare è dunque la

diminuzione del volume di una cellula per perdita di sostanza causata da diminuzione della

funzione cellulare; l’atrofia di un organo o tessuto, invece, puo’ essere dovuta a:

•Atrofia cellulare (cellule vive), diminuzione del volume

•Apoptosi (cellule morte) diminuzione del numero delle cellule nel tessuto

Le cause dell’atrofia possono essere:

- Diminuzione della richiesta di lavoro

- Denervazione

- Diminuzione dell’apporto di sangue

- Apporto nutritivo inadeguato

- Mancanza di stimolazione endocrina

Esempi: involuzione del timo nell’adolescenza, involuzione post-partum dell’endometrio,

invecchiamento.

Questi fenomeni che abbiamo descritto sono l’adattamento ad un’aumentata o diminuita

richiesta funzionale e nutritiva.

Metaplasia, anaplasia e displasia

Possiamo avere delle condizioni di stress dall’esterno che portano a conseguenze diverse,

come per esempio i cambiamenti della morfologia della cellula, perché la cellula si adatta ad

una condizione diversa e diventa qualcosa di diverso. Qui possiamo distinguere due

condizioni diverse, la metaplasia e la displasia.

La metaplasia è un cambiamento della morfologia delle cellule, che porta il tessuto ad avere

differenti caratteristiche e, conseguentemente, un cambiamento della funzione. Invece per

displasia intendiamo una cellula disorganizzata e, quindi, un tessuto disorganizzato, poiché

ha perso tutti quelli che sono gli equilibri tra le interazioni cellula-cellula.

Un caso particolare di modificazione e differenziazione cellulare è l’anaplasia, ana ci fa

pensare alla perdita un po’ di tutto, qualcosa di anaplastico è qualcosa di non definito, di

embrionale, quindi le cellule tornano ad essere in uno stato embrionale in cui si ha minore

differenziamento cellulare e non riconosciamo più il tessuto di origine, anche questo non è

indice di un qualcosa di normale, c’è qualcosa che non è andato bene, il differenziamento

cellulare in questo caso non ha funzionato e c’è un’alterazione della funzionalità dell’organo

stesso.

La metaplasia è dunque la modificazione reversibile nella quale un tipo cellulare

differenziato viene sostituito da un altro tipo cellulare differenziato. Si intende anche la

riprogrammazione genetica di cellule progenitrici (epiteliali o mesenchimali). Questo

processo talvolta può compromettere la funzionalità di un organo.

Un esempio di metaplasia è la trasformazione dell’epitelio cilindrico in un epitelio squamoso.

Un epitelio cilindrico, come quello del collo dell’utero, dello stomaco o del sistema

respiratorio, ha delle caratteristiche particolari con funzioni importanti, tra cui produrre

sostanze mucose, e spesso è anche ciliato per far muovere sostanze. Un fumatore, per

esempio, a causa delle varie sostanze chimiche presenti nel fumo, come il catrame ecc,

stressa queste cellule, che, a fronte di ciò, cominciano a comportarsi come cellule che si

adattano a tale stress. Quindi possiamo avere vari passaggi che portano a modificazioni

della forma e della dimensione, però alla fine abbiamo una condizione di metaplasia, perché

questo tessuto ha cambiato morfologia per rispondere al periodo di esposizione cronica ad

agenti stressanti. E’ una condizione che può migliorare, infatti se noi smettiamo di stressare

le cellule queste torneranno ad una condizione di maggiore normalità, che nel tempo, con i

cicli cellulari, può ridivenire totalmente normale. L’epitelio delle nostre mani e in generale

della pelle esterna, che è di tipo squamoso, si adatta maggiormente a stress esterni, infatti,

dato che la matrice originaria del tessuto è di tipo epiteliale, la risposta ad un certo tipo di

stress è un adattamento di tipo squamoso. Possiamo avere anche un passaggio di tipo

osseo, un tessuto che non è osso a seguito di traumi può diventarlo, ad esempio la

cartilagine in tessuti