Urologia

IPERTROFIA PROSTATICA BENIGNA (IPB/BPH)

L’ipertrofia prostatica benigna è una malattia caratterizzata da un aumento volumetrico della prostata che

comporta sintomi delle basse vie urinarie (LUTS=Lower Urinary Tract Symptoms; cioè l’insieme di sintomi

del basso tratto urinario) che interferiscono sulla qualità di vita del soggetto.

Le cause del LUTS sono molteplici, come ad esempio poliuria notturna, sindrome da dolore pelvico cronico,

infezione del tratto urinario, ipertrofia prostatica benigna ecc.

L’IPB è una patologia correlata all’età, cioè all’incremento dell’età del paziente l’incidenza aumenta

notevolmente: è stato studiato che non c’è nessun caso di IPB in maschi di età <30 anni, il 50% di riscontro

nelle persone dai 50 in poi e quasi il 90% di riscontro nelle persone sopra gli 80 anni. Non tutta la prostata si

ingrandisce, ma all’aumentare dell’età aumenta sostanzialmente la parte centrale e transizionale della

ghiandola.

Fisiopatologia

1) E’ un meccanismo ormono-dipendente in cui il ruolo principale è svolto dall’azione androgenica sul

tessuto prostatico. In particolar modo il DHT (Diidrotestosterone), che è un metabolita soprattutto

a livello prostatico dalla 5-Alfa reduttasi di tipo II, è più attivo in corso di IPB; i livelli prostatici del

DHT rimangono alti, anche se i livelli periferici di Testosterone sono bassi. I recettori degli

androgeni rimangono numerosi a livello prostatico anche con l’invecchiamento, a differenza di altri

tessuti androgeno-dipendenti.

2) Oltre a questi c’è anche il ruolo degli ormoni estrogenici, nella circolazione periferica dei pazienti

con IPB sono stati rilevati alti livelli di Estradiolo ed Estriolo per aromatizzazione degli androgeni a

livello dello stroma prostatico ed incremento degli estrogeni con l’avanzare dell’età.

3) Infine c’è il ruolo dell’infiammazione (flogosi), la quale si associa a un maggior rischio di ritenzione

urinaria acuta e maggiori volumi prostratici, questo proprio perché il filtrato infiammatorio

linfocitario, macrofagico ecc determina ancora una volta un’iperespressione di fattori di crescita

stromali e la produzione di diverse citochine che favoriscono l’iperplasia cioè la crescita delle cellule

per lo più nella zona centrale, transizionale e stromale.

Quindi gli androgeni hanno il ruolo principale e questo spiega l’impatto età correlata; gli estrogeni e la

flogosi che stimolano tutti i fattori proliferativi, determinano la diminuzione dell’NO (ossido nitrico) a livello

della zona transizionale. L’ossido nitrico è un vasodilatatore e in particolar modo stimola le cellule

muscolari a dilatarsi, quindi a decentrarsi; una minore produzione di NO determina una minore elasticità e

apertura delle cellule muscolari lisce che si trovano nell’uretra prostatica con conseguente minor apertura

del collo vescicale e dell’uretra prostatica.

Sintomi

L’IPB, essendo l’ingrossamento della zona centrale e transizionale della prostata, non presuppone soltanto

l’ingrossamento fine a se stesso ma ci sono anche i sintomi del basso tratto urinario, che sono divisi in due

gruppi:

- LUTS irritativi: sono quelli della fase di riempimento e sono:

 Urgenza

 Frequenza

 Nicturia

- LUTS ostruttivi: sono quelli legati alla fase di svuotamento e sono:

 esitazione minzionale

 diminuzione della forza e del calibro del mitto

 sensazione di incompleto svuotamento

 svuotamento della vescica in due tempi (entro 2h dalla prima minzione)

 sforzo durante la minzione (Manovra di Valsalva)

 gocciolamento post minzionale

La vescica compensa l’ostruzione attraverso l’ipertrofia detrusionale; i segni clinici dello scompenso della

vescica sono:

 ritenzione urinaria acuta

 diverticoli vescicale

 litiasi endovescicale

 dilatazione dell’alta via escretrice con insufficienza renale

Diagnosi

Anamnesi

Durante l’anamnesi si devono valutare anche altre patologie che possono presentare sintomi simili

all’ipertrofia prostatica IBP come:

- diabete mellito

- infezioni delle vie urinarie

- stenosi uretrali

- neoplasie vescicali

- scompenso cardiaco

Ci sono anche dei farmaci che possono mimare o peggiorare i sintomi urinari come:

- diuretici

- antidepressivi

- anticolinergici

- ipnotici

Per la raccolta dell’anamnesi ci sono dei questionari validati, tra cui il più frequente è

l’I-PSS che è uno score validato per la quantificazione della sintomatologia irritativa e ostruttiva del

paziente; consta di una serie di domande che sono specifiche per i disturbi irritativi e ostruttivi.

Esame obiettivo

Bisogna considerare innanzitutto il performance status (come sta il paziente); dopodiché bisogna fare

l’esame obiettivo valutando l’addome e valutando la presenza di globi vescicali e fondamentale è

l’esplorazione rettale che serve a valutare:

- l’entità dimensionale della prostata

- eventuali alterazioni cancerose (aumenti di consistenza, noduli)

- eventuali segni di infiammazioni o infezione

Esami strumentali e laboratoristi

- Ecografia dell’addome inferiore: serve a vedere la dimensione della prostata, la situazione dei reni,

ci da informazioni morfologiche sulla vescica e sul suo svuotamento

- Uroflussimetria: il paziente urina in un device con un sensore che ci da un grafico con il tempo

sull’asse delle ascisse e il picco di flusso sulle ordinate. Un pattern di flusso normale è

rappresentato da una curva a campana, un paziente un po’ ostruito presenta un pattern in cui il

flusso si prolunga per più tempo e ha un picco più basso, un paziente molto ostruito presenta un

pattern piatto e lungo.

Esami bioumorali

- Esame delle urine con studio del sedimento

- Creatinina (indice di funzionalità renale)

- PSA (antigene prostatico specifico): è un marcatore d’organo, non un marcatore tumorale; i valori

normali sono tra 0 e 4 ng/ml, si alzano non solo per un tumore ma anche per infiammazioni come

prostatiti, quando la ghiandola si ingrossa oppure dopo una manovra iatrogena

Complicanze

- Diverticoli: erniazioni della mucosa tra le trabecolature della parete

- Calcoli vescicali: a causa della stasi urinaria perché l’urina è una soluzione sovrasatura

- Idronefrosi

- Infezioni genitali maschili: come Prostatiti, Epididimiti e Orchiti

Trattamento

La patologia se non viene trattata è progressiva e, una volta inquadrato il paziente con la serie di esami

strumentali, obiettivi e bioumorali, sapremo il rischio di progressione.

Una volta che ho individuato il paziente con una ipertrofia prostatica benigna dovrò trattarlo con le armi

terapeutiche; la terapia si divide in:

1) terapia medica: i due principali farmaci approvati sono:

- Alfa-litici: agiscono sui recettori alfa-1-adrenergici e riducono la tensione che la

muscolatura liscia esercita a livello del collo vescicale e dell’uretra prostatica, tendendo

farmacologicamente ad allargare il canale. Come effetti collaterali ci possono essere

ipotensione, eiaculazione retrograda, vertigini, debolezza ecc.

- Inibitori della 5-Alfa-reduttasi: questi inibiscono la 5-Alfa-reduttasi che è quell’enzima che

trasforma il testosterone nella sua forma più attiva che è il Diidrotestosterone,

conseguentemente vanno ad agire sul meccanismo di crescita legato agli androgeni della

parte centrale della ghiandola. Questi quindi vanno con il tempo a diminuire la dimensione

della ghiandola riducendo gli effetti degli androgeni sulla progressiva crescita della prostata

Questi due farmaci si possono dare anche in combinazione nella cosiddetta terapia associativa, che

è la massima terapia medica che si può fare per ridurre il rischio della malattia.

- fisioterapici: in questi è riconosciuta l’attività della Serenoa Repens; possono essere

aggiunti anche molti tipi di integratori. Importante ricordare però che i fisioterapici sono

integratori e non farmaci che hanno effetto sullo score sintomatologico (possono

migliorare la percezione della sintomatologia del paziente) ma non hanno influsso sul

miglioramento della progressione della malattia.

2) Terapia chirurgica: viene usata in caso di necessità qualora ci sia un’insufficienza renale, diverticoli

o calcolosi, refrattarietà alla terapia medica, litiasi vescicale, UTI ricorrenti etc. Hanno come

obiettivo quello di togliere l’ostruzione, cioè la parte centrale della ghiandola, cioè l’adenoma; la

scelta del tipo di intervento chirurgicogico dipende da un criterio dimensionale della ghiandola e da

una serie di criteri legati al paziente.

- interventi endoscopici e miniinvasivi: sono interventi per via transuretrale e, per prostate

minori di 30 cc, si esegue la TUIP senza asportazione di tessuto prostatico ma aprendo collo

vescicale per allargare il canale.

- interventi in open: con il taglio, presente in linea guida ma si tende a non fare più a meno

che non ci siano indicazioni specifiche; consiste nell’adenomectomia transvescicale.

TUMORE DELLA PROSTATA (PCa)

E’ il secondo tumore più frequente nella popolazione maschile ed è molto frequente nei paesi

industrializzati (nel Nord Europa e Europa l’incidenza è molto alta). Rappresenta il 15% di tutte le neoplasie

diagnosticate, è il primo tumore per incidenza e prevalenza ed il secondo per mortalità.

Fattori di rischio

- Età (dopo i 65 anni)

- Genetica: etnia ed ereditarietà sono importanti, per esempio sappiamo che gli afroamericanicani

hanno un alto tasso di incidenza di PCa invece gli asiatici hanno un basso tasso di incidenza.

Abbiamo collegato alcuni geni che sono responsabili del tumore prostatico come BRCA1, BRCA2 e

HOXB13. Si parla di malattia ereditaria quando più di 3 parenti ne sono affetti, in questo caso si dice

Tumore prostatico ereditario, invece se meno di 3 parenti ne sono affetti si parla di familiarità

- Testosterone: influisce nel corso dell’età

- Sindorme metabolica: singoli fattori diagnostici come ipertensione e circonferenza della vita

maggiore di 102 cm sono stati associati ad un maggior rischio di PCa

- Diabete

- Obesità

- Fattori dietetici

- Fumo

- Scarso esercizio fisico

Ci sono dei supposti fattori protettivi, soprattutto legati alla dieta:

- Licopene

- Fitoestrogeni

- Vitamina D

- Vitamina E/selenio

- Raggi UV

Diffusione

Una volta che si è sviluppato il tumore prostatico può diffondersi in tre modi: si sviluppa nella zona

prevalentemente periferica della prostata, quindi nella zona capsulare, da lì può diffondersi con:

- diffusione loco regionale: infiltrando tutta la ghiandola, diffondendosi nei tessuti periprostatici,

nelle vescichette seminali, nel collo vescicale, negli ureteri e nell’uretra

- diffusione linfatica: si diffonde nei linfonodi regionali (otturatori, ipogastrici, presacrali,

preischiatrici) e nei linfonodi extra regionali (iliaci esterni, iliaci comuni, inguinali, periaortici,

mediastinici e sovraclaveari)

- diffusione ematica: la sede preferenziale di diffusione ematica sono le ossa (Metastasi ossee),

soprattutto quelle del bacino, della colonna vertebrale, le coste e in misura minore le ossa lunghe.

Questo è dato dalla comunicazione tra i plessi venosi periprostatici e il sistema venoso vertebrale

tramite il plesso venoso di Batson. A differenza delle metastasi ossee che si possono avere per altri

tipi di tumore, che sono osteopiritiche, le metastasi ossee del PCa sono osteoblastiche. Altre

metastasi meno frequenti sono quelle agli organi viscerali.

Sintomatologia

Più del 70% dei tumori si manifesta nella zona periferica della prostata, il 20% circa nella zona centrale,

mentre meno del 5% nella zona transizionale. Nello stadio precoce e localizzato il tumore prostatico è quasi

sempre asintomatico e può essere sospettato in base all’esplorazione rettale o a livello di PSA nel sangue.

I sintomi sono causati dalla localizzazione del tumore in sedi extraprostatiche; nello stadio localmente

avanzato può determinare:

- sintomatologia urinaria (nicturia, polacchiuria, metto ipovalido, ritenzione urinaria, ematuria), nel

caso di interessamento dell’uretra, del collo vescicale e del trigono vescicale

- sintomatologia di interessamento rettale (tenesmo, stipsi,ostruzione intestinale)

- sintomatologia da interessamento dei dotti eiaculatori o delle vescicole seminarie (ematospermia)

- sintomatologia da interessamento del plesso pelvico (disfunzione erettile e dolore)

In stadio metastatico il tumore prostatico può determinare una sintomatologia locale in base alla sede delle

metastasi, ad esempio per le metastasi ossee si avrà dolore osseo e compressione midollare.

Diagnosi

Si basa su 4 importanti cardini:

- dosaggio del PSA: è un test ematico che ricerca una glicoproteina prodotta principalmente dal

tessuto ghiandolare prostatico e secreta nel liquido seminale; in condizioni fisiologiche soltanto

quantità minime di antigene si trovano nel circolo ematico, i valori oscillano tra 0 e 4 ng/ml,

tuttavia variano in funzione dell’età aumentando con la vecchiaia. Il PSA può essere elevato in

circolo in condizioni fisiologiche, ad esempio dopo un’eiaculazione recente o attività fisica intensa

oppure dopo alcune manovre diagnostiche prostatiche, ma in genere l’incremento di PSA è dovuto

a patologie benigne o maligne della prostata e quindi è considerato un marcatore di patologia

prostatica.

- esplorazione rettale: possiamo sentire palpatoriamente una parte della prostata (superficie

posteriore laterale). La superficie prostatica palpata deve essere di consistenza parenchimatosa e

liscia, non si devono sentire irregolarità o noduli solidi

- tecniche di immaging: la più importante e utile in questo caso è la risonanza magnetica

multiparametrica, se da questa risonanza emergono ulteriori sospetti si potrà richiedere una

biopsia. Lo score di gravità si chiama Pirads e grada il rischio di malattia da 1 a 5: rischio basso se lo

score è 1-2, intermedio se 3, 4-5 rischio alto e molto alto.

- agobiopsia prostatica: si può fare in 4 modi:

 random: segue uno schema preciso e copre tutte le regioni prostatiche senza essere mirata

su noduli evidenti. A una biopsia random si associa una biopsia target, ovvero dove si va a

ricercare in maniera precisa i noduli emersi dalla risonanza magnetica; le biospsie target

sono la cognitiva, la fusion e la biopsia in Bore.

 cognitiva: si cerca di individuare il nodulo visto nella risonanza sono guida ecografica

 fusion: si mette il disco della risonanza insieme all’immagine ecografica in real time, il

sistema fonde le due immagini e così muovendo la sonda si vede l’immagine della

risonanza; in questo modo c’è la possibilità di mirare in maniera molto più precisa il nodulo

 in Bore: la biopsia viene eseguita in real time con la risonanza

Una volta fatta la biopsia questa viene mandata all’anatomo patologo che, dopo averla esaminata, effettua

la diagnosi. Ci sono varie diagnosi, quella più frequente è l’Adenocarcinoma Acinare, esistono poi il

Carcinoma intraduttale, il Carcinoma duttile che può essere cribriforme, papillare o solido e la Neoplasia

prostatica intraepiteliale di alto grado. Esistono anche altri tumori più rari come le neoplasie squamose, i

tumori neuro-endocrini, il tumore a cellule tradizionali e i tumori dello stroma prostatico e mesenchimali.

Gleason Score

Il tumore di tipo Acinare viene poi gradato in base al livello di malignità usando la Gleason Score che va dal

grado 1 al 5, anche se normalmente si parte dal 3:

- il grado 3: basso grado

- i gradi 4 e 5: alti gradi

Quando il patologo stabilisce il grado di malignità stabilisce i due gradi più frequenti, infatti la neoplasia non

è tutta uniforme, ci possono essere delle zone che hanno prevalenza di un grado e altre zone che hanno

prevalenza di altro grado; in questo caso il Gleason Score sarà la somma di questi due gradi e, dato che i

gradi vanno da 3 a 5, la somma minima sarà 6 (3+3) e quella massima sarà 10 (5+5). Neoplasie che hanno

una somma uguale possono avere aggressività diverse: infatti il primo valore sommato è quello più

presente quindi per esempio un 5+3 sarà più aggressivo di un 3+5 anche se la somma di entrambi è 8.

Classificazione Staging

Una volta stabilito la presenza di un tumore e il grado di malignità possiamo anche stabilire lo stadio. La

classificazione essenzialmente è T1, T2, T3, T4, N0, N1, M0, M1; il più frequente stadio è il T1 ossia un

tumore che viene identificato mediante un rilievo di PSA senza altre evidenze cliniche; quando ci sono

evidenze cliniche palpatorie si parla di stadio T2; T3 invece è un tumore che si è esteso oltre la capsula

prostatica; T4 è un tumore che interessa gli organi vicini come la vescica o il retto; N0 è una malattia senza

metastasi linfonodali; N1 con metastasi linfonodali locoregionali; M0 nessuna metastasi a distanza; M1

quando invece le metastasi non sono più locoregionali ma a distanza, aldilà della zona pelvica.

Trattamento

Ci sono varie opzioni di trattamento tra cui quella più importante è quella chirurgica; quando il tumore è

confinato alla prostata un’altra opzione è la radioterapia o meno frequentemente la brachiterapia. Per le

malattie localmente avanzate si tiene un approccio multidisciplinare ossia un trattamento che prevede

spesso la chirurgia, il più possibile radicale, associata ad una terapia medica chiamata ormonoterapia e

associata alla radioterapia. Nella malattia metastatica invece si utilizza l’ormonoterapia associata alla

chemioterapia.

Quando la malattia è di basso grado oppure il paziente ha un’